由於葡萄糖控制對於我們日常生活的重要性，其失調可能導致多種病理狀況，如糖尿病或神經退化性疾病。在台灣，糖尿病為國人十大死因之一，而糖尿病可分為第一型糖尿病、第二型糖尿病及其他型糖尿病。前面兩者的成因略有不同，第一型糖尿病為因胰島細胞遭破壞而造成胰島素的缺乏；第二型則是因為有胰島素阻抗而造成胰島素相對缺乏。因此，如何維持適當的血糖濃度對於我們至關重要。血糖水平的調節涉及若干機制，其中之一包括腸內分泌L細胞（L cells）分泌的胰高血糖素樣肽（GLP-1）。L cells為一種位於末端迴腸及結腸的專門腸上皮細胞。GLP-1能夠刺激胰島素的釋放、抑制胃排空、減少食物攝取，並在餐後降低血糖水平。此外，GLP-1受體（GLP-1Rs）的活化亦可誘導神經保護效果。本研究於2024年發表在 《Neuron》期刊，揭示了交感神經如何與腸內分泌細胞互動並調節血糖，進而影響認知功能。
近年研究顯示，迷走神經會藉由調控小腸分泌GLP-1來調控葡萄糖的代謝，由此可知，上行神經迴路對於血糖調控的重要性，但腦對腸的下行神經迴路還需要更多的了解。而今年三月，Dr. Wenwen Zeng的研究團隊發現了交感神經在血糖及小腸GLP-1的調控中佔了一席，更發現了相關的調控機制。首先，他們使用了免疫染色確認了交感神經和L cells的相對位置。透過小鼠全器官免疫染色拍照結果顯示，有71% (±2.0%) 的L cells 與交感神經的距離在 2µm 以內；而在人類組織切片然色結果也顯示L cells 也和交感神經距離非常靠近（圖一）。
圖一、螢光免疫染色顯示L cells （紅） 和交感神經（綠）在小腸裡的距離非常近。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.012
在確認交感神經可能作為大腦和L cells的溝通管道後，研究團隊結合活體鈣成像 （in vivo calcium imaging）、化學遺傳學 （chemogenetics）以及藥理學的方法來更進一步探討其調控血糖及分泌GCL-1的機制。腹腔神經節及腸繫膜上神經節同為交感神經的副神經節，可以釋放去甲腎上腺素來調控擁有腎上腺素能受體的腸胃系統。利用活體鈣成像實驗可以偵測神經活動，而實驗結果顯示，在小鼠口服葡萄糖一分鐘後，腹腔-上腸繫膜神經節 （colieac-superior mesenteric ganglia; CG-SMG）內鈣離子的通過率有顯著的上升；化學遺傳學實驗結果顯示，透過CNO（clozapine-N-oxide）活化交感神經元後，降低了GLP-1的分泌並且顯著提升了血糖濃度；而在給予小鼠GLP-1R 受體興奮劑 （agonist; Ex4後血濃和般情況無異 （圖二）。由於已知交感神經的活化主要是透過腎上腺釋放去甲腎上腺素（norepinephrine, NE），作用於有表現腎上腺素受體的器官來調控生理功能。研究團隊想進一步探討此機制是否影響小腸。藉由小鼠模型，研究團隊發現當給予小鼠口服葡萄糖後，無法製造去甲腎上腺素的小鼠擁有較低的血糖濃度和較高的GLP-1濃度；而在給予GLP-1R 的拮抗劑 Ex9 後，兩組小鼠餐後血糖值並無差異。綜合以上實驗，研究團隊證實腸系膜交感神經藉由腎上腺素的訊號來抑制GLP-1的分泌進而調控血糖濃度。
圖二、透過活體鈣成像、化學遺傳學和藥理學研究顯示，腸繫膜交感神經會被活化，並且透過腎上腺素的訊號來抑制GLP-1的分泌進而調控血糖濃度。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.012
接著，研究團隊想繼續探討L cells上的腎上腺素受體是否藉由腎上腺素來調控GLP-1背後的機轉。之前的研究顯示， adrenergic receptor a2（Adra2a）譯成α -2腎上腺素能受體，為一種G蛋白偶聯受體並且根據之前的單細胞RNA定序結果得知Adra2a在小鼠L cells中相較其他腎上腺素能受體基因擁有最高的表現量，尤其是腸上皮細胞；而透過螢光免疫染色 ADRA2A 也和GLP-1有非常高的重疊性。另外，在人體的研究中已經得知 Adra2a 表現量的增加與代謝缺陷有關，也會造成第二型糖尿病的風險增加。而他們的研究也證實，當給予小鼠 ADRA2A 促進劑 dexmedetomidine 時，GLP-1 的分泌量降低了。接著，研究團隊發現，當小鼠腸上皮細胞細胞缺少 Adra2a 這基因的情況下，小鼠在口服葡萄糖後，GLP-1 的分泌量上升、對於胰島素的敏感性提升、對於葡萄糖的耐受性也大幅提升。由此可知，ADRA2A 藉由抑制 L cells 分泌GLP-1來調控血糖濃度 （圖三）。
圖三、透過RT-qPCR和螢光免疫染色證實 Adra2a 的基因和蛋白 （綠）小鼠上皮細胞（紅）中的表現量特別高。當給予小鼠 Adra2a 促進劑 dexmedetomidine 時，GCP-1 的分泌量降低、血糖升高；而給予Adra2a拮抗劑時則相反。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.012
GLP-1R 促進劑治療第二型糖尿病非常有成效，而臨床研究更進一步顯示，此藥物可以預防在阿茲海默症中大腦的葡萄糖代謝速率的衰退，也可以藉由促進葡萄糖通過血腦障壁的速率來提升葡萄糖的代謝。因此，研究團隊假設交感神經影響L cells 釋放GLP-1來調控大腦的葡萄糖攝取量。而後續實驗證實，當小鼠腸上皮細胞缺少 Adra2a 這段基因時，小鼠的大腦可以攝入較多葡萄糖，造成小鼠擁有較好的空間記憶。由於 GLP-1 及 GLP-1R 促進劑 Ex4 在人體中會導致血管舒張，而研究團隊也透過光生顯微鏡在給予 Ex4 後，小鼠中小鼠的大腦血管舒張的現象有增強的跡象，進一步確認大腦能攝更多萄糖因為管擴的關係 （圖四）。
圖四、當小鼠腸上皮細胞缺少 Adra2a基因時（橘），小鼠的大腦可以攝入較多葡萄糖也有較好的空間記憶。而在給予 Ex4 後，小鼠中小鼠的大腦血管舒張的現象有增強的現象。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.012
綜合以上的實驗，Dr. Wenwen Zeng 的研究團隊證實了一個交感神經腸內分泌的單元抑制腸內GLP-1的分泌來提升血糖濃度但也會降低大腦取葡萄的量進導致認功能的降，而透過GLP-1促進劑則可藉由血管擴張來促進大腦攝取葡萄糖進而使認知功能有所進步。這篇文章讓我們更了解神經內分泌在腸胃系統的運作，更進一步墊下了未來研究能量的儲存、使用及平衡如何影響在廣義的代謝及胃腸功能障礙的記憶缺陷的基礎（圖五）。
圖五、交感神經藉由影響L cells 釋放GLP-1來調控血糖濃度。GLP-1上升時可藉由血管擴張來促進大腦攝取葡萄糖的量使認知功能有所進步。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.012
Main Article:
- Ren, W., Chen, J., Wang, W., Li, Q., Yin, X., Zhuang, G., Zhou, H., & Zeng, W. (2024). Sympathetic nerve-enteroendocrine L cell communication modulates GLP-1 release, brain glucose utilization, and cognitive function. Neuron, 112(6), 972–990.e8. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.012
參考文獻：
- López-Gambero, A. J., Jouque, V., & Cota, D. (2024). A sympathetic brake on gut GLP-1 release. Neuron, 112(6), 865–867. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.015
關鍵字：GLP-1, Sympathetic, blood glucose, cognition
撰文｜呂欣叡
審稿｜蔡伊婷
