穿越歷史縫隙的微光：類升糖素胜肽的發現與探索之旅

2024 年，唐獎生技醫藥獎頒發給三位對類升糖素胜肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）的發現與應用具有重大影響的科學家—喬爾‧哈本能（Joel F. Habener）、司維特蘭那‧莫依索夫（Svetlana Mojsov）、延斯‧祖爾·霍斯特（Jens Juul Holst）。自 GLP-1 被發現以來，經歷了近20年的研究與開發，終於迎來了首個獲臨床批准的 GLP-1 受體致效劑 （GLP-1R agonist）。在這漫長的過程中，科學家面臨了眾多挑戰與難題，但這些努力逐步證明了 GLP-1 在醫學應用上的潛力。讓我們一同回顧這段發現歷程，探索 GLP-1 如何從基礎實驗的發現轉譯成為影響全球醫學的重要突破。

GLP-1 的發現歷史

前期研究：升糖素（glucagon）與腸泌素（incretin）的初步發現

在 1920 年代，科學家發現胰島素在血糖調節中的關鍵角色，為後來升糖素（glucagon）的發現奠定了基礎。1950 年代，Roger Unger 確定 glucagon 由胰島 α 細胞分泌，其主要作用是提升血糖，與胰島素作用相反，並開發了 glucagon 的放射免疫分析法（radioimmunoassay，RIA），進一步推動後續的相關研究 [1]。1964 年，Perley 和 Kipnis 發現口服葡萄糖比靜脈注射更能促進胰島素分泌，因此提出腸促胰島素效應（incretin effect），指出腸道中的某些因子能促進胰島素的釋放 [2]。

延伸閱讀ￜ Rehfeld J. F. (2018). The Origin and Understanding of the Incretin Concept. Frontiers in endocrinology, 9, 387. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00387

重組DNA技術突破到GLP-1的發現 (圖1)

1970 年代，重組 DNA 技術的突破為內分泌學的發展迎來了重要轉折點。從 1981到1982 年，Joel Habener 率先利用重組 DNA 技術，成功解出幾項胜肽激素的編碼基因序列。當時由於 PCR 技術尚未問世，為了萃取足夠量的 mRNA，Habener 選用了體積大的鮟鱇魚島狀體（Brockmann bodies）作為研究材料，並成功解出鮟鱇魚的 proglucagon 基因序列[3]，而這項突破為之後科學家們進一步研究 glucagon-like peptide（GLP）的結構奠定了重要的基礎。到了 1983 年，Graeme Bell 利用倉鼠成功解出完整的哺乳類 proglucagon 結構，發現其 N 端由 glicentin 組成，而其餘部分包含兩段由成對鹼性胺基酸組成的 GLP 序列 [4]。

1980 年代後期，麻州總醫院的科學家 Dan Drucker 與 Svetlana Mojsov 展開了一系列關於 glucagon 相關胜肽的研究，並發現了 GLP-1 的兩種形式：GLP-1 1-37 及其短鏈形式 GLP-1 7-37，且腸道中 GLP-1 的產量顯著高於胰腺[5-6] 。隨後，Steve Bloom 團隊於 1984 年發現 GLP-1 1-37 不具備  incretin 活性，這促使 Habener 將研究重心轉向 GLP-1 7-37。而 Drucker 證實 GLP-1 7-37 能夠促進胰島素分泌並調控胰島素基因表現 [7] (圖二)。Mojsov 與 Gordon Weir 的合作研究則進一步確認，GLP-1 7-37 在大鼠胰腺中顯著促進胰島素的分泌，而 GLP-1 1-37 則無此作用 [8](圖三) 。

同時期在哥本哈根，Jens Juul Holst 受到 1970 年代描述腸道 glucagon 在反應性低血糖患者中的升高的文章中獲得啟發，開始研究腸道中的 proglucagon。並開發了 GLP-1 和 GLP-2 的放射免疫分析法（RIA），於 1986 年和 1987 年的研究指出這些胜肽主要來自腸道而非胰腺 [9]。Holst 和 Orskov 確認腸道中的 GLP-1 實際上就是 GLP-1 7-37，且這種形式具有強效的胰島素促進作用 [10] 。這些獨立的研究結果與波士頓的觀察結果在同一年發表，顯示了 GLP-1 7-37 在促進胰島素分泌中的重要作用。

GLP-1 的作用與應用

GLP-1 的生理作用

GLP-1 能夠有效刺激胰島素的分泌、還能通過減少內質網壓力來維持 β 細胞的功能。此外，在控制體重方面，GLP-1 能有效減少食慾，並減緩胃排空。GLP-1 受體在胰腺以外的多種組織中也有分佈，大量的研究發現 GLP-1 在不同器官中的角色。例如，在心血管系統中，GLP-1 能夠增加血管擴張、提高心率和心臟輸出量，並對心臟有保護作用 (圖四)。

臨床應用與發展

由於 GLP-1 在體內代謝極快，皮下注射效果不佳。在 Rolf Mentlein 的研究啟發下，Holst 和 Deacon 發現 GLP-1 會被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）迅速分解，而抑制 DPP-4 能有效維持 GLP-1 的活性 ，延長其在體內的作用時間。由於 GLP-1 可促進胰島素分泌及控制體重，科學家們開發了多種 GLP-1 受體致效劑，應用於治療糖尿病和肥胖。首個獲得臨床批准的 GLP-1 受體致效劑是 exenatide（合成的exendin-4），這是一種最早由 John Eng 於 1992 年從美國毒蜥唾液腺中分離而合成出的胜肽 [11]。Drucker 實驗室於 1997 年的研究發現了蜥蜴基因組中含有兩種不同的 proglucagon 基因序列，分別是 GLP-1 和毒蜥唾液腺中 proexendin 的編碼基因 [12]。後來的臨床研究證實，exenatide 的每週注射長效針劑比每日兩次注射的效果更佳，能顯著降低血糖並有效控制體重 [14]。

GLP-1 及其致效劑的挑戰與未來展望

GLP-1 作為一種短效小胜肽，容易迅速降解，特別受到 DPP-4 的影響。為了提升療效，科學家們開發出長效且穩定的 GLP-1 類似物。然而，早期試驗中常見的噁心與嘔吐等副作用，限制了劑量的使用。透過逐步增加劑量，這些副作用減輕，也讓更多患者能夠受益於治療。此時遇到的難題是，GLP-1 的濃度過低，以及受體抗體的靈敏度不足。儘管 Exendin（9-39）可以用於研究 GLP-1 受體，但其效果僅限於短期研究，對於內生性 GLP-1 的長期影響仍不甚明確。此外，GLP-2 受體的拮抗劑 GLP-2（3-33），同時具備弱拮抗劑及部分致效劑的特性，也進一步增加了對 GLP-2 研究的挑戰。

儘管如此，GLP-1 受體促效劑的潛在應用仍然相當廣泛。目前，GLP-1 受體致效劑已獲批用於治療第二型糖尿病，而 liraglutide 更是成功應用於肥胖症治療。接下來的研究將拓展至 GLP-1 受體致效劑應用在非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis）、帕金森氏症（Parkinson’s Disease）和阿茲海默症（Alzheimer’s Disease）等疾病中的潛在療效。同時，各種新劑型或療法也在積極開發中，如每週一次的長效劑型和每日口服的劑型，這些創新將有望提升患者的依從性與治療效果。（相關連結：原來口服藥物也能當變形金剛 ? 嶄新的藥物型態改善腸胃道的吸收效率）特別是 GLP-1 與胰島素的聯合療法，能有效控制血糖並減少體重增加。臨床研究還指出，GLP-1 對心血管功能具有保護效果（相關連結：不只是減肥藥：semaglutide 的新治療用途）。

GLP-2 的發現與臨床應用

Drucker 在拓展 GLP-1 的研究過程中，於 1992 年成功分離出能夠分泌 GLP-1 及其他生物活性肽的腸內分泌腫瘤的 GLUTag 細胞。在研究過程中，Drucker 團隊發現，帶有 GLUTag 細胞腫瘤的小鼠腸道明顯增大，這促使他們重新檢視 GLP 與腸道生長之間的關係。隨著研究深入，1996 年證實了 GLP-2 能迅速促進腸道生長，並與腸道細胞增殖相關。然而，類似劑量的 GLP-2 在大鼠中未能顯著促進腸道增長，後來發現此現象與 DPP-4 在大鼠中對 GLP-2 更容易被降解有關。隨著 GLP-2 被確定為腸道生長因子，Drucker 團隊進一步研究其在腸道損傷中的作用，發現 GLP-2 能有效保護腸道黏膜並提高營養吸收。這些研究成果促成了 GLP-2 類似物 teduglutide 的開發，並於 2012 年獲得美國批准，用於治療依賴靜脈營養的短腸綜合症患者，顯示出能提高流體和能量的吸收，減少靜脈營養的需求。

結語

透過回顧 GLP-1 和 GLP-2 的發展脈絡，我們得以洞悉這些腸道激素如何從最初的發現逐步演變為具有臨床應用價值的療法。這不僅幫助我們深入認識它們在糖尿病、肥胖症和腸道疾病中的治療潛力，還為提供了未來研究的方向。期待 GLP-1 和 GLP-2 的研究持續推進，促進對疾病機轉的理解，並在臨床應用中為患者帶來更多創新的治療選擇。

Main Article: 

Drucker, D. J., Habener, J. F., & Holst, J. J. (2017). Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides. The Journal of clinical investigation, 127(12), 4217–4227. https://doi.org/10.1172/JCI97233

參考文獻：

1. Müller, T. D., Finan, B., Bloom, S. R., D’Alessio, D., Drucker, D. J., Flatt, P. R., Fritsche, A., Gribble, F., Grill, H. J., Habener, J. F., Holst, J. J., Langhans, W., Meier, J. J., Nauck, M. A., Perez-Tilve, D., Pocai, A., Reimann, F., Sandoval, D. A., Schwartz, T. W., Seeley, R. J., … Tschöp, M. H. (2019). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Molecular metabolism, 30, 72–130. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.09.010
2. Perley, M. J., & Kipnis, D. M. (1967). Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic sujbjects. The Journal of clinical investigation, 46(12), 1954–1962. https://doi.org/10.1172/JCI105685
3. Lund, P. K., Goodman, R. H., Dee, P. C., & Habener, J. F. (1982). Pancreatic preproglucagon cDNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 79(2), 345–349. https://doi.org/10.1073/pnas.79.2.345
4. Bell, G. I., Santerre, R. F., & Mullenbach, G. T. (1983). Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature, 302(5910), 716–718. https://doi.org/10.1038/302716a0
5. Drucker, D. J., Mojsov, S., & Habener, J. F. (1986). Cell-specific post-translational processing of preproglucagon expressed from a metallothionein-glucagon fusion gene. The Journal of biological chemistry, 261(21), 9637–9643.
6. Mojsov, S., Heinrich, G., Wilson, I. B., Ravazzola, M., Orci, L., & Habener, J. F. (1986). Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. The Journal of biological chemistry, 261(25), 11880–11889.
7. Drucker, D. J., Philippe, J., Mojsov, S., Chick, W. L., & Habener, J. F. (1987). Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84(10), 3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434
8. Mojsov, S., Weir, G. C., & Habener, J. F. (1987). Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. The Journal of clinical investigation, 79(2), 616–619. https://doi.org/10.1172/JCI112855
9. Drucker, D. J., Mojsov, S., & Habener, J. F. (1986). Cell-specific post-translational processing of preproglucagon expressed from a metallothionein-glucagon fusion gene. The Journal of biological chemistry, 261(21), 9637–9643.
10.  Holst, J. J., Orskov, C., Nielsen, O. V., & Schwartz, T. W. (1987). Truncated glucagon-like peptide I, an insulin-releasing hormone from the distal gut. FEBS letters, 211(2), 169–174. https://doi.org/10.1016/0014-5793(87)81430-8
11. Eng, J., Kleinman, W. A., Singh, L., Singh, G., & Raufman, J. P. (1992). Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. The Journal of biological chemistry, 267(11), 7402–7405.
12.  Chen, Y. E., & Drucker, D. J. (1997). Tissue-specific expression of unique mRNAs that encode proglucagon-derived peptides or exendin 4 in the lizard. The Journal of biological chemistry, 272(7), 4108–4115. https://doi.org/10.1074/jbc.272.7.4108
13. Drucker, D. J., Buse, J. B., Taylor, K., Kendall, D. M., Trautmann, M., Zhuang, D., Porter, L., & DURATION-1 Study Group (2008). Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet (London, England), 372(9645), 1240–1250. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61206-4

撰文｜劉姿婷
審稿｜高佳煜