當器官受到外來的刺激，細胞會有效地修復 DNA 損傷並剔除突變細胞，成人幹細胞在組織修復中扮演重要的角色，然而幹細胞的數量卻會隨著年齡增長而減少，使防禦和修復機制失衡導致老化的細胞逐漸累積而造成器官衰老 [1]。皮膚老化除了皮膚變脆弱（fragility）和萎縮（atrophy），角質細胞、黑色素細胞及真皮纖維母細胞數量也會減少，而皮膚的脆弱、萎縮與連結表皮層和真皮層的半胞橋體（hemidesmosome）息息相關。日本東京醫科齒科大學西村栄美教授團隊（現為東京大學醫科學研究所教授）利用小鼠與體外 3D 模型試驗，探討了半胞橋體中主要成分膠原蛋白 COL17A1 在皮膚衰老過程中扮演的角色與皮膚細胞競爭的關係 [2]。
延伸閱讀ￜ對抗肌膚老化：先從了解細胞老化機制開始
研究團隊在小鼠尾巴的皮膚發現表皮幹細胞的數量及其分裂作用會隨著年齡增加而減少，這個現象與人類皮膚表皮層相同，因此使用小鼠尾巴皮膚作為研究的模型，透過穿透式電子顯微鏡的影像圖顯示皮膚細胞中半胞橋體及其主要成份膠原蛋白 COL17A1 會隨著皮膚老化而逐漸減少。實驗發現當小鼠老化或受到紫外線 B 照射、過氧化氫誘導產生的壓力，會引起 DNA 損傷使半胞橋體不穩定和膠原蛋白 COL17A1 分解（proteolysis）。
隨機多色標記追蹤實驗中，在年輕小鼠發現多種顏色隨機表現，然而老年老鼠發現特定單一顏色大量表現，意味著老化過程中某些幹細胞群會以犧牲其他細胞為代價進行擴增。團隊透過分析幹細胞種類和膠原蛋白 COL17A1 表現量之間的關係後發現表皮層基底細胞（basal cell）的膠原蛋白 COL17A1 表現量在老化的皮膚大量減少，然而在年輕的皮膚細胞種類有明顯的異質性 (heterogenity) 和較高的膠原蛋白 COL17A1 表現。結果顯示膠原蛋白 COL17A1 含量高的幹細胞，有較高的成株潛力（clonogenic potential）來主導皮膚表皮層，透過細胞競爭不斷地排除膠原蛋白 COL17A1 含量低的細胞，以達到消除不適合的細胞而最終抑制皮膚老化。
為了瞭解 COL17A1+ 幹細胞如何去除 COL17A1– 細胞，團隊分析了基底細胞的分裂軸，控制組（COL17A1+）的細胞進行了平行的對稱性細胞分裂 （symmetric cell division），然而 COL17A1– 細胞發生了可促進細胞垂直延展的不對稱細胞分裂（asymmetric cell division）、產生基底細胞和分化出基底上層細胞（suprabasal cell）（圖一）。膠原蛋白 COL17A1 調控的對稱性細胞分裂促使細胞競爭，透過對稱性細胞分裂的平行延展、機械性地將 COL17A1– 細胞向上推、使其與皮膚基底膜（basement membrane）逐漸分離、往皮膚外層前進，並讓皮膚基底層逐漸被 COL17A1+ 細胞佔據以抵抗皮膚老化（圖二）。研究結果說明在皮膚組織平衡和老化時發生的細胞競爭中，COL17A1+ 幹細胞有較高的適應性可以透過對稱性細胞分裂進行表皮幹細胞自我更新（self-renewal）。
圖一說明：膠原蛋白 COL17A1 含量高的基底細胞進行對稱性細胞分裂 （symmetric cell division），膠原蛋白 COL17A1 剔除的基底細胞進行非對稱性細胞分裂（asymmetric cell division）。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7
圖二說明：膠原蛋白 COL17A1 表現量不同的皮膚細胞產生細胞競爭，膠原蛋白 COL17A1 含量高的年輕細胞逐漸驅逐膠原蛋白 COL17A1 含量低的老化細胞，使皮膚維持年輕狀態。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7
此研究說明了細胞競爭和對稱性細胞分裂對於維持上皮（epithelia）器官年輕、恆定、老化扮演了關鍵的因素，半胞橋體的主成分膠原蛋白 COL17A1 不只是好的表皮幹細胞標記蛋白，同時也可以反應細胞的品質和再生能力。研究團隊亦發現，使用促進膠原蛋白 COL17A1 表現的小分子 Y27632 和 apocynin（夾竹桃麻素）可以顯著的誘導角質細胞產生 COL17A1 ，這些發現或許可作為開發促進皮膚傷口癒合、再生並延緩老化的標的化合物。
Main Article: Liu, N., Matsumura, H., Kato, T., Ichinose, S., Takada, A., Namiki, T., Asakawa, K., Morinaga, H., Mohri, Y., De Arcangelis, A., Geroges-Labouesse, E., Nanba, D., & Nishimura, E. K. (2019). Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature, 568(7752), 344–350. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7
參考文獻：
1. Goodell, M. A., & Rando, T. A. (2015). Stem cells and healthy aging. Science (New York, N.Y.), 350(6265), 1199–1204. https://doi.org/10.1126/science.aab3388
2. Liu, N., Matsumura, H., Kato, T., Ichinose, S., Takada, A., Namiki, T., Asakawa, K., Morinaga, H., Mohri, Y., De Arcangelis, A., Geroges-Labouesse, E., Nanba, D., & Nishimura, E. K. (2019). Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature, 568(7752), 344–350. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7
撰文｜張智婷
審稿｜蕭皓文
