老化與癌變的博弈：肝細胞生長因子如何改變癌細胞的命運

細胞衰老 (cellular senescence) 與細胞競爭 (cell competition) 為抑制癌症的重要機制 [1]。細胞衰老會導致細胞週期停滯並終止細胞分裂，進而限制了癌細胞的增殖 [2][3]；細胞競爭則是去除癌變潛在細胞的自然防禦機制，正常細胞會將帶有致癌突變的細胞從上皮頂端排除從而防止癌變 [4]。然而，隨著年齡增長 (也就是生理上的老化 [aging]），體內所積累的衰老細胞 (snescence cell) 同時也會分泌出一類被稱為「衰老相關分泌表型」 (senescence-associated secretory phenotype, SASP) 的因子，如促炎性細胞因子 (inflammatory cytokines)、生長因子 (growth factors) 等，這些 SASP 因子具備利於組織的修復及免疫細胞的募集的能力，不過也會導致發炎現象 (inflammation)、衰老相關疾病，甚至促成癌症的發生 [3]。本篇研究想探討衰老細胞如何通過 SASP 因子影響細胞競爭、進而抑制突變細胞排除以促進癌症的發生。

 

研究團隊使用 RasV12 突變的上皮細胞 (epithelial cell)，將這些細胞暴露於培養過衰老纖維細胞 (senescent fibroblasts) 的條件培養液 (conditioned medium, CM) 中，以測試 SASP 因子對細胞競爭的影響。在正常的條件下，上皮細胞可以透過頂端排除 (apical extrusion) 的方式由周圍的健康細胞將突變細胞排除，以維持組織健康 [5]，；然而，當暴露於衰老細胞的條件培養液時，這些突變細胞被排除的情況減少，表明衰老細胞所分泌的 SASP 因子抑制了突變細胞的排除 (圖一 A)。研究團隊發現在衰老細胞分泌的 SASP 因子中，肝細胞生長因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 能夠顯著抑制細胞頂端排除的能力，還促進了突變細胞的基底突入 (basal protrusion) (圖一B) ——表示突變的細胞不僅沒有被排除，反而延伸或侵入至基底層，具備更強的侵襲性與轉移能力。

 

研究團隊發現若直接給予細胞 HGF 重組蛋白會抑制突變細胞的頂端排除，另一方面，透過基因抑制 (knockdown) 抑制 HGF 的表現則能顯著增加頂端排除的現象 (圖二 A) ，證實了 HGF 對細胞競爭的直接影響。除此之外，研究團隊更進一步發現 HGF 會引發突變細胞的基因表現，促進突變細胞從上皮向間質形態轉化   (epithelial-mesenchymal transition, EMT)，進而抑制了細胞競爭 (圖二 B)。了解 HGF 對於細胞競爭的影響後，研究團隊接著便想探討抑制 HGF 以及其受器 (receptor) c-Met 對於癌症治療的效果，利用高脂飲食 (high-fat diet) 引發的小鼠衰老模型發現給予 Crizotinib 以抑制 HGF/c-Met 信號後 (Crizotinib 是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑 [tyrosine kinase inhibitor]，目前被用於非小細胞肺癌 [non-small cell lung carcinoma] 的治療 [6])，能夠有效恢細胞競爭的效率，使突變細胞被排除 (圖三)。

 

 

總結來說，本研究提供了闡明 HGF 作為 SASP 因子，能抑制正常的細胞競爭機制並且促使癌細胞發生上皮-間質轉化，使癌細胞獲得更多的侵襲性和存活優勢，並增強了其轉移的能力。透過使用 Crizotinib 抑制 HGF/c-Met 訊息傳遞途徑能夠恢復細胞競爭排除突變細胞的功能，為開發與衰老相關癌症的治療策略提供了新的方向。這一發現有助於解釋為何隨著年齡增長癌症的發生率會顯著上升，更點出未來的研究方向，如 HGF 在不同癌症類型中的具體作用機制，以及其他 SASP 因子與細胞競爭的交互作用。

 

Main Article: 

Igarashi, N., Miyata, K., Loo, T. M., Chiba, M., Hanyu, A., Nishio, M., Kawasaki, H., Zheng, H., Toyokuni, S., Kon, S., Moriyama, K., Fujita, Y., & Takahashi, A. (2022). Hepatocyte growth factor derived from senescent cells attenuates cell competition-induced apical elimination of oncogenic cells. Nature communications, 13(1), 4157. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31642-4

 

延伸閱讀：

1. 衰老下的重獲新生：老化細胞對組織修復的作用
2. Friend or Foe 癌症形成與細胞衰老

 

參考文獻：

1. Schmitt, C. A., Wang, B., & Demaria, M. (2022). Senescence and cancer — role and therapeutic opportunities. Nature reviews clinical oncology, 19(10), 619–636. https://doi.org/10.1038/s41571-022-00668-4
2. Gorgoulis, V., Adams, P. D., Alimonti, A., Bennett, D. C., Bischof, O., Bishop, C., Campisi, J., Collado, M., Evangelou, K., Ferbeyre, G., Gil, J., Hara, E., Krizhanovsky, V., Jurk, D., Maier, A. B., Narita, M., Niedernhofer, L., Passos, J. F., Robbins, P. D., Schmitt, C. A., … Demaria, M. (2019). Cellular senescence: defining a path forward. Cell, 179(4), 813–827. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005
3. Kumari, R., & Jat, P. (2021). Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence Associated Secretory Phenotype. Frontiers in cell and developmental biology, 9, 645593. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.645593
4. Baker, N. E. (2020). Emerging mechanisms of cell competition. Nature reviews genetics, 21(11), 683-697. https://doi.org/10.1038/s41576-020-0262-8
5. Kon, S., & Fujita, Y. (2021). Cell competition-induced apical elimination of transformed cells, EDAC, orchestrates the cellular homeostasis. Developmental biology, 476, 112–116. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2021.03.015
6. Camidge, D. R., Kim, H. R., Ahn, M. J., Yang, J. C. H., Han, J. Y., Hochmair, M. J., Lee, K. H., Delmonte, A., Garcia Campelo, M. R., Kim, D. W., Griesinger, F., Felip, E., Califano, R., Spira, A. I., Gettinger, S. N., Tiseo, M., Lin, H. M., Liu, Y., Vranceanu, F., Niu, H., … Popat, S. (2021). Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. Journal of thoracic oncology, 16(12), 2091–2108. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.07.035

 

撰稿｜陳祈瀅

審稿｜林大鈞