2009 年的諾貝爾生理醫學獎頒發給發現端粒（telomere）與端粒酶（telomerase）的三位科學家 [1]，端粒是位在染色體末端的 DNA 序列，扮演保護染色體的角色。細胞每分裂一次，端粒就會逐漸縮短，導致保護染色體的功能逐漸式微，因此被稱為端粒侵蝕（telomere erosion）或端粒縮短（telomere shortening）。端粒逐漸式微的過程被認為與不少疾病有關，例如癌症或老化 [2]。因此，美國德州大學安德森癌症研究中心的團隊以端粒侵蝕的角度探討癌症生成，並發現端粒功能失常可以使得腸道癌細胞在與周圍正常細胞或幹細胞之間的細胞競爭戰役中成為贏家，得以持續增生，此論文於今（2024）年發表於 Developmental Cell。
在研究中，團隊首先以 Apc 基因突變為基礎，建立了三個世代端粒可持續縮短的腸道癌初期的老鼠模型（Generation 0, 1, 2; G0, G1, G2），世代越後面代表端粒失能越嚴重。團隊接著分析了此三代老鼠的存活率，結果顯示這三代老鼠存活率會在五十週內都為零，但第三代老鼠（G2）則會在三十週內就全數死亡（圖一 A）。團隊同時發現 G2 世代的老鼠體內的腫瘤數與尺寸皆多於或大於 G0 與 G1 世代（圖一 B-C），顯示 G2 世代、端粒最失能的老鼠較具有腫瘤增生的特徵，也暗示了比起周圍的正常細胞， G2 世代的癌細胞更具有細胞競爭的優勢。
圖一：端粒失能效果對腸道癌小鼠存活率、腫瘤數以及腫瘤大小的影響。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.020
為了解析 G2 世代老鼠癌症惡化的機制，團隊接著檢視了不同世代的老鼠體內的大腸癌細胞中的 RNA 表現。結果顯示端粒最失能的 G2 細胞高度表現可抑制 Wnt 訊息路徑的 WIF1 基因。團隊下一步透過分析搜尋了可調控 WIF1 基因表現的上游分子，並將目標鎖定在 EZH2 蛋白，結果顯示因端粒縮短導致的 DNA 損傷訊息路徑會抑制 EZH2 蛋白，這個結果會增加 WIF1 基因的表現。
由於 Apc 基因突變的細胞在先前文獻中已被證實具有高度的細胞競爭優勢 [3]，因此團隊下一步自不同世代的腸道癌老鼠中分離出腸道類器官（colonoid），並與野生型的腸道類器官共同培養，實驗結果顯示 G2 世代、端粒較為失能的腸道類器官會透過分泌相關因子抑制野生型腸道幹細胞的自我更新與增殖，最終導致腸道幹細胞失能，成為細胞競爭中的贏家。
細胞競爭的過程調控了生物的生理恆定與疾病生成，這篇研究指出了端粒失衡不但會促進癌症發生與惡化，也促進了癌細胞與正常細胞之間的競爭，並使癌細胞贏得這場戰役（圖二）。然而這篇研究採用了老鼠模型以及老鼠衍生的類器官進行實驗，此研究的成果是否能在人類癌症中再現則需要更多研究證實。
圖二：本篇論文的理論模型。隨著老化，端粒會逐漸變短且失能，進而促使癌化發生，此外也會促進癌化細胞與周圍的正常細胞的細胞競爭，癌細胞則會在這場競爭著成為贏家，並得以繼續增殖生長。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.020
Main Article: LaBella, K. A., Hsu, W. H., Li, J., Qi, Y., Liu, Y., Liu, J., … & DePinho, R. A. (2024). Telomere dysfunction alters intestinal stem cell dynamics to promote cancer. Developmental cell, 59(11), 1475-1486. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.020
參考文獻：
1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2009/summary/>
2. Lansdorp, P. M. (2022). Telomeres, aging, and cancer: the big picture. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 139(6), 813-821. https://doi.org/10.1182/blood.2021014299
3. van Neerven, S.M., de Groot, N.E., Nijman, L.E., … & Vermeulen, L. (2021). Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation. Nature, 594, 436–441. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03558-4
撰稿｜蕭皓文
審稿｜林大鈞
