癌細胞的裝備升級：變異累積如何幫助癌細胞獲得競爭優勢

在正常情況下，細胞競爭是一種身體排除異常細胞、維持恆定的生理機制，因此一般來說，變異細胞會被周圍細胞辨認出來並排除掉，進而保護身體免於變異細胞的侵擾 [1]。然而同樣為變異細胞，癌細胞是如何逃脫細胞競爭的機制不受排除，進而增生成腫瘤，一直是細胞競爭研究領域的焦點之一。在癌症發生過程，癌細胞會不斷累積變異 [2]，這些致癌基因變異的累積是否是幫助癌細胞取得競爭優勢，並進而生存下來的關鍵？來自京都大學的團隊 2021 年發表在 Current Biology 的論文對此提供了觀點。

在論文中，研究團隊使用了可誘導抑制抑癌基因（tumor suppressor gene）Scribble 表現的細胞株，發現在沒有誘導的狀況下，若是細胞表現另一種致癌基因變異 RasV12（細胞只帶有 Ras 的變異），則該細胞將會被排除掉；然而在誘導過後，若是細胞表現了 RasV12，也就是 Scribble 和 Ras 的基因表現同時發生變異，那麼細胞便不容易被排除掉（圖一 A），並且會誘導周圍細胞（只帶有 Scribble 變異的細胞） 進行細胞凋亡（apoptosis）（圖一 A 白色箭頭處），並吞噬掉這些凋亡細胞（圖一 B）。而研究團隊也在 in vivo 的果蠅（Drosophila melanogaster）模式中觀察到了類似現象。

研究團隊接著透過使用各種細胞凋亡與細胞吞噬的抑制劑，來尋找可能的細胞內分子機制，發現添加抗氧化劑 Trolox 後，能顯著降低周圍細胞凋亡和吞噬現象的發生（圖二 A 和 B），也觀察到帶有 Scribble 和 Ras 雙重變異的細胞中有較高的活性氧化物（reactive oxygen species [ROS]），並且在與只帶有 Scribble 單一變異的細胞共培養時，會更為增加（圖二 C），而這些活性氧化物主要是由粒線體所產生（圖二 D）。研究團隊也發現 mTOR（mechanistic target of rapamycin kinase）的活性在雙重變異的細胞中明顯提升，而且只有在周圍有單一變異的細胞存在時增加（圖二 E），並且是作為粒線體活性氧化物的下游，控制著雙重變異細胞在細胞競爭過程中勝出。

總結來說，本研究發現致癌基因變異的累積，會透過增加粒線體中的活性氧類並活化下游的 mTOR 來幫助癌細胞取得競爭優勢，誘導周圍細胞走向細胞凋亡 (apoptosis) 並吞噬，成為細胞競爭的贏家（圖三）。此研究將會幫助對於癌症發生（carcinogenesis）過程的瞭解，並且成為潛在癌症治療的切入點。

Main Article: Kohashi, K., Mori, Y., Narumi, R., Kozawa, K., Kamasaki, T., Ishikawa, S., Kajita, M., Kobayashi, R., Tamori, Y., & Fujita, Y. (2021). Sequential oncogenic mutations influence cell competition. Current Biology, 31(18), 3984–2995. https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.06.064

參考文獻：
1. Kajita, M., Sugimura, K., Ohoka, A., Burden, J., Suganuma, H., Ikegawa, M., Shimada, T., Kitamura, T., Shindoh, M., Ishikawa, S., Yamamoto, S., Saitoh, S., Yako, Y., Takahashi, R., Okajima, T., Kikuta, J., Maijima, Y., Ishii, M., Tada, M., & Fujita, Y. (2014). Filamin acts as a key regulator in epithelial defence against transformed cells. Nature Communications, 5(1), 4428. https://doi.org/10.1038/ncomms5428
2. Pagliarini, R. A., & Xu, T. (2003). A genetic screen in Drosophila for metastatic behavior. Science, 302(5648), 1227–1231. https://doi.org/10.1126/science.1088474

撰稿｜林大鈞
審稿｜蕭皓文