【諾貝爾獎主題月】基因調控小幫手miRNA

生醫獎：miRNA 的發現 

2024 年的諾貝爾生醫獎頒發給了一手開啟微小 RNA（microRNA or miRNA）研究的維克托．安布羅斯（Victor Ambros）與加里．魯夫坤（Gary Ruvkun）教授，表彰他們在發現基因調控基本原理的貢獻 [1]。

 早期的分子生物學中心法則（Central dogma）描述了「DNA → RNA →蛋白質」的基因表現原則。但為了執行各式各樣的生物功能，儲存同樣 DNA 的不同細胞卻能在不同時間、場合，執行不同的功能，如此複雜的調控機制是如何實現的呢？隨著研究的累積，科學家們陸續發現轉譯後修飾（Post-translational modification）[2]、RNA 干擾（RNA Interference , RNAi）[3]等機制作為中心法則的補充，這些研究也分別得到諾貝爾獎的肯定，而今年終於輪到 miRNA 獲獎（圖片一）。

 miRNA 的發現 

1993 年，Ambros 與 Ruvkun 首次在線蟲（Caenorhabditis elegans）中發現了一種奇特的小型 RNA 分子 lin-4，這個 RNA 它並不編碼蛋白質，但卻能透過與 mRNA 的互補序列結合，從而阻斷 lin-14 mRNA 轉譯成核蛋白。然而 miRNA 的發現起初並未受到太大的關注，直到 2000 年，Ruvkun 的研究團隊再次發現另一個動物界廣泛存在的 miRNA let-7，這才引起學界的關注，並啟發了後續眾多 miRNA 的發現。

 miRNA 的生成與運作

 miRNA 的生成經由以下步驟 [4]（圖片二）：

1. 轉錄：miRNA 首先由 DNA 轉錄為髮夾狀的初級 miRNA（pri-miRNA）。
2. 加工：接著在細胞核中，pri-miRNA 經由 RNA 內切酶 Drosha 和 DGCR8 輔助蛋白加工成較短的前驅 miRNA（pre-miRNA）。
3. 輸送及切割：然後 pre-miRNA 被 Exportin-5 輸送到細胞質，隨後由 RNA 內切酶 Dicer 切割成短的雙股 RNA。
4. 形成 RNA 誘導沉默複合體（RNA-induced silencing complex, RISC）：雙股 miRNA 的其中一股會與 AGO2 蛋白組合成 RISC 複合體中，引導引導 RISC 通過 mRNA 切割及轉譯抑製來沉默靶標 mRNA。

 miRNA 在生醫研究的應用：

隨著 miRNA 功能的深入研究，科學家們也陸續發現 miRNA 廣泛參與各種生理功能的調節，從細胞分化、增殖到凋亡等關鍵過程，都可以看到 miRNA 的足跡。「一個 miRNA 調控多個基因、一個基因受到多個 miRNA  調控」這樣的特性，使 miRNA 在細胞分化與調節 [5]、疾病診斷的生物標記 [6]、新型治療策略 [7]等醫療和生物研究上都有著廣泛的應用。

 參考文獻：
1.  https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
2. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1992/press-release/
3. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/press-release/
4. Winter, J., Jung, S., Keller, S., Gregory, R. I., & Diederichs, S. (2009). Many roads to maturity: microRNA biogenesis pathways and their regulation. Nature cell biology, 11(3), 228–234. https://doi.org/10.1038/ncb0309-228
5. DeVeale, B., Swindlehurst-Chan, J., & Blelloch, R. (2021). The roles of microRNAs in mouse development. Nature reviews. Genetics, 22(5), 307–323. https://doi.org/10.1038/s41576-020-00309-5
6. Wang, J., Chen, J., & Sen, S. (2016). MicroRNA as Biomarkers and Diagnostics. Journal of cellular physiology, 231(1), 25–30. https://doi.org/10.1002/jcp.25056
7. Chakraborty, C., Sharma, A. R., Sharma, G., & Lee, S. S. (2020). Therapeutic advances of miRNAs: A preclinical and clinical update. Journal of advanced research, 28, 127–138. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.08.012

撰文｜ 葉國掄
審稿｜ 林書岑