化學獎：蛋白結構設計及預測
2024 年諾貝爾化學獎頒給了美國華盛頓大學的貝克（David Baker）與 DeepMind 的哈薩比斯（Demis Hassabis）和強普（John M. Jumper），以表彰他們在蛋白質設計及結構預測的重大貢獻。
David Baker 是蛋白結構設計及預測的先驅、帶領團隊開發了知名的結構預測程式 RosettaFold，更經過一連串實驗證實可透過 RosettaFold 來建構前所未見、自然界不存在的蛋白質。Demis Hassabis 和 John Jumper 則是來自 Google DeepMind 團隊，近年在蛋白結構預測上做出重大突破的 AlphaFold 的開發者。
震驚世界的AlphaFold2
蛋白結構預測一直是生物化學的重大難題，科學家們已知道蛋白質三維結構取決於胺基酸序列，理論上只要給定一個胺基酸序列，就能預測出蛋白質的 3D 結構，然而過去結構預測的結果總是差強人意，仍需仰賴昂貴費時的 NMR、X 光晶體繞射、Cryo-EM 等工具確立蛋白質的結構。
直到 2020 年 AlphaFold2 在「蛋白質結構預測技術關鍵測試」競賽（CASP）當中一鳴實現了近 90% 的準確率，以逼近實驗所解出結構的預測精度，擊敗包含大前輩 RosettaFold 在內的眾多對手拿下第一 [1]。隔年，AlphaFold 團隊在 Nature 上公開了 AlphaFold2 的程式與運作原理，再次引起熱烈討論。
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圖片一：AlphaFold2 預測精度的飛越，將預測準確度從約 GDT 40 迅速提升到 GDT 90，已接近實驗中得到的解析度。 圖片來源：https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4
蛋白質結構預測的原理
蛋白質結構預測的原理是使用給定的胺基酸序列，預測出最終蛋白中每個胺基酸的距離與鍵結角度。而為了準確預測，常用到的資訊便是其他相似蛋白的結構資訊。
AlphaFold2 主要的突破在於將多重序列比對（multiple sequence alignments, MSA）找到的不同物種間相似蛋白同步演化的胺基酸序列，經由注意力機制模型（Attention Model）加權，再由 Transformer 神經網路模擬胺基酸間可能的距離與角度，經由三次循環後，得到最終的結構 [2][3]。
圖片二：AlphaFold2 是如何運作。圖片來源：https://teaching.ch.ntu.edu.tw/nobel/2024
蛋白質結構預測的發展及應用
最近，AlphaFold 與 RosettaFold 兩大工具也各自做出了許多突破。Google DeepMind 團隊推出了新一代的 AlphaFold 3，更於本月公開了完整代碼，供學術界非商業使用，除了單獨的蛋白質結構外，還能夠預測蛋白與不同配體、核酸、其他蛋白形成的複合物結構，大幅拓展了結構生物學的應用 [4]。而 David Baker 團隊也推出了新的 RoseTTAFold All-Atom，已經能夠模擬胺基酸以外的核酸、小分子、金屬離子等結構，拓展了能夠預測及設計的蛋白種類 [5]。這些在蛋白質設計與結構預測的進展，可以大幅加速合成生物學、疫苗設計、藥物開發等研究的速度。
參考文獻：
1. https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4
2. Tunyasuvunakool, K., Adler, J., Wu, Z., Green, T., Zielinski, M., Žídek, A., Bridgland, A., Cowie, A., Meyer, C., Laydon, A., Velankar, S., Kleywegt, G. J., Bateman, A., Evans, R., Pritzel, A., Figurnov, M., Ronneberger, O., Bates, R., Kohl, S. A. A., Potapenko, A., … Hassabis, D. (2021). Highly accurate protein structure prediction for the human proteome. Nature, 596(7873), 590–596. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03828-1
3.【2024諾貝爾化學獎】他們透過計算和人工智慧揭示了蛋白質的秘密https://teaching.ch.ntu.edu.tw/nobel/2024
4. Abramson, J., Adler, J., Dunger, J., Evans, R., Green, T., Pritzel, A., Ronneberger, O., Willmore, L., Ballard, A. J., Bambrick, J., Bodenstein, S. W., Evans, D. A., Hung, C. C., O’Neill, M., Reiman, D., Tunyasuvunakool, K., Wu, Z., Žemgulytė, A., Arvaniti, E., Beattie, C., … Jumper, J. M. (2024). Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature, 630(8016), 493–500. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
5. Krishna, R., Wang, J., Ahern, W., Sturmfels, P., Venkatesh, P., Kalvet, I., Lee, G. R., Morey-Burrows, F. S., Anishchenko, I., Humphreys, I. R., McHugh, R., Vafeados, D., Li, X., Sutherland, G. A., Hitchcock, A., Hunter, C. N., Kang, A., Brackenbrough, E., Bera, A. K., Baek, M., … Baker, D. (2024). Generalized biomolecular modeling and design with RoseTTAFold All-Atom. Science (New York, N.Y.), 384(6693), eadl2528. https://doi.org/10.1126/science.adl2528
撰文｜葉國掄
審稿｜林書岑
