老化的微觀視角：miR-29 揭示老化新篇章

MicroRNA（miRNA，微型核糖核酸）是多種生理功能的重要調控因子，並已成為許多疾病治療的重要標靶[1]。miRNA 本身並不會被轉譯成蛋白質，而是透過轉錄後基因調控（post-transcriptional gene regulation） 的機制，其能夠與特定的 messenger RNA（mRNA，信使 RNA）結合，抑制或調節mRNA 的轉譯而控制蛋白質的合成[1][2]。其中，miR-29 分子家族（包括 miR-29a、miR-29b 和 miR-29c）被發現與衰老過程有著密切相關。過去的研究發現此miRNA在正常衰老與早衰模型中的表達有上升的現象[3] [4]，此外，miR-29 在多種生物過程中皆發揮調節的功用，涵蓋代謝（metabolism）、免疫反應（immunity）以及纖維化（fibrosis）[4] [5] [6]，這些生物過程與老化均有所關聯。儘管如此，單一 miRNA 是否能夠獨立驅動衰老仍是一項未解之謎。於此，本研究旨在探討 miR-29 在衰老過程中的具體功能，並透過實驗揭示其對衰老表型的影響。  

為了驗證 miR-29 在衰老過程中的表現變化，研究團隊分析 miR-29 在不同年齡恆河猴（Rhesus macaque）肝臟的表現量，觀察到 miR-29 水平會隨著年齡增加 (圖一A)；在早衰小鼠模型中（LmnaG609G knock-in 小鼠，用於研究早年衰老症候群{Hutchinson-Gilford Progeria syndrome}）也發現類似的現象，且以 miR-29b 最為顯著、並在各組織當中有高量的表現（圖一B）。為了瞭解 miR-29 以何種分子調控機制來驅動老化，研究團隊分析小鼠肝臟在正常與衰老過程中表達差異的基因，他們發現在老化過程中下調（downregulate）的基因富含 miR-29 目標基因，其中與細胞外基質相關基因最為顯著，更顯示出老化過程中基因表現的變化可能是 miR-29 水平升高所造成的結果（圖一C）。

研究團隊進一步利用調控 miR-29 的表現量來驗證其對衰老相關表型 （aging-related phenotypes）的影響。使用早衰小鼠模型（Zmpste24-/- 小鼠，另一常用於研究早年衰老症候群{Hutchinson-Gilford Progeria syndrome}的模式動物），發現降低 miR-29 的表現量可顯著延長其壽命（圖二A）。反之若在野生型小鼠中過量表達 miR-29，會誘發衰老相關表型並導致存活率下降（圖二B），其表型包括毛髮灰白、駝背、皮膚變薄及骨密度下降（osteoporosis）等（圖二C）。

為了揭示 miR-29 如何驅動衰老，研究者進行了轉錄組分析（transcriptome analysis），比較年輕小鼠與過量表達 miR-29 小鼠的基因表達差異。結果顯示，過量表達 miR-29 的小鼠與老年小鼠在基因表達上有許多共同特徵，這些基因變化與衰老表徵密切相關（圖三）。例如，膠原蛋白合成（collagen synthesis）相關基因的表達減少，脂肪酸代謝（fatty acid metabolism）相關基因下調，而炎症（inflammation）相關基因則顯著上調。這些發現進一步證實 miR-29 在調控衰老相關基因表達中發揮著關鍵作用。

總結而言，研究證實 miR-29 在衰老過程中扮演關鍵角色，不僅與衰老相關的基因表達變化密切相關，還能直接促進衰老進程並引發多種衰老表徵。這些發現揭示，選擇性抑制 miR-29 的表達可能成為未來抗衰老療法的重要方向。回顧 2024 年諾貝爾生理學或醫學獎對 microRNA 發現的肯定，這一領域不僅顛覆了我們對基因表達與調控的傳統認知，更為醫學帶來革命性變革。隨著 microRNA 研究的深入，未來有望開發更多基於 microRNA 的診斷與治療技術，為疾病治療提供新希望。

延伸閱讀：

1.  【諾貝爾獎主題月】基因調控小幫手miRNA
2. 微小 RNA，大大改變！2024 諾貝爾生醫獎揭示基因調控新篇章

Main Article: Swahari, V., Nakamura, A., Hollville, E., Hung, Y. H., Kanke, M., Kurtz, C. L., Caravia, X. M., Roiz-Valle, D., He, S., Krishnamurthy, J., Kapoor, S., Prasad, V., Flowers, C., Beck, M., Baran-Gale, J., Sharpless, N., López-Otín, C., Sethupathy, P., & Deshmukh, M. (2024). miR-29 is an important driver of ageing-related phenotypes. Communications biology, 7(1), 1055. https://doi.org/10.1038/s42003-024-06735-z

參考文獻：

1.     Bartel D. P. (2018). Metazoan MicroRNAs. Cell, 173(1), 20–51. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.006
2.     Bartel D. P. (2009). MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell, 136(2), 215–233. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.01.002
3.     Wissink, E. M., Smith, N. L., Spektor, R., Rudd, B. D., & Grimson, A. (2015). MicroRNAs and Their Targets Are Differentially Regulated in Adult and Neonatal Mouse CD8+ T Cells. Genetics, 201(3), 1017–1030. https://doi.org/10.1534/genetics.115.179176
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5.     Dalgaard, L. T., Sørensen, A. E., Hardikar, A. A., & Joglekar, M. V. (2022). The microRNA-29 family: role in metabolism and metabolic disease. American journal of physiology. Cell physiology, 323(2), C367–C377. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00051.2022
6.     an Rooij, E., Sutherland, L. B., Thatcher, J. E., DiMaio, J. M., Naseem, R. H., Marshall, W. S., Hill, J. A., & Olson, E. N. (2008). Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105(35), 13027–13032. https://doi.org/10.1073/pnas.0805038105

 

關鍵字：諾貝爾獎主題月、microRNAs、aging、fatty acid metabolism、collagen synthesis、inflammation

撰文｜陳祈瀅
審稿｜葉國掄