睡眠一直是近年來被探討的議題，不論是睡眠時間長短以及睡眠的重要性，而腦內的廢物清除系統，膠淋巴系統（Glymphatic system）也是在睡眠時特別活躍，藉由血管周圍空間（perivascular space）讓腦脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）流過進而清除腦內廢物，另外研究也發現在第四腦室中的腦脊液流動與非快速動眼睡眠（Non-rapid eye movements, NREM）期間的神經元慢波活動（Slow wave activity）和血管體積變化相關 [1,2]。然而，第四腦室中的腦脊液流動並不能代表整個大腦的狀態，因此本篇文章想進一步探討腦內推動腦脊液流動的力量。
研究發現，在非快速動眼期，藍斑核（Locus coeuleus, LC）的正腎上腺素（Norepinephrine, NE）是有震盪變化的 [3]，作者運用自己開發的流式光纖紀錄技術（flow fiber photometry）、腦電圖（Eelectroencephalogram, EEG）、肌電圖（Electromyogram, EMG）、對 NE 敏感的螢光指示劑和植入老鼠腦內的光纖，詳細紀錄整個睡眠週期裡腦部血流以及 CSF 流動的情況。作者發現，不論是在哪個睡眠階段裡，NE 的訊號和腦血管收縮具有相關性，因此透過光遺傳學（optogenetic）的技術，利用光線刺激離子通道，證實 NE 的釋放和腦血管收縮有關（圖一）。
圖一：不同睡眠階段的 NE、血液訊號（上圖），使用光遺傳學方式調控 NE 釋放並觀察血液流動（下圖）。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027
接著，作者想知道腦血管收縮跟 CSF 流動的關係。同樣使用光遺傳學的技術，調控 NE 的量，並同時記錄 CSF 的訊號，發現當 NE 訊號增加時，CSF 訊號也會增加，並呈現正相關。由此結果證實，NE 會導致腦血管收縮並使 CSF 流動（圖二）。
圖二：不同睡眠階段的 CSF、血液訊號（上圖），使用光遺傳學方式調控 NE 釋放並觀察 CSF 流動（下圖）。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027
接著，作者想要探討 NE、CSF、血液、NREM 之間的關係，作者在實驗中發現，當 EEG訊號中的 Sigma power 達到峰值時，NE、CSF、血液訊號也會同時出現峰值或低谷。不僅如此，作者也發現在震盪週期結束後，常常會伴隨著一個微覺醒（Micro-arousal），因此作者想探討微覺醒與血管動態的關係。作者發現，當微覺醒發生時，NE 會上升、血液訊號下降、CSF 訊號上升。因此在 NREM 期間， NE、Sigma power、血液和 CSF 之間的波動，與微覺醒相關，並緊密地將神經活動與血管動態聯繫在一起（圖三）。
圖三：NREM 階段的 Sigma power 達到峰值時，NE、CSF、血液訊號也同時會達到高或低峰值（左圖），而在微覺醒時， NE 會上升、血液訊號下降、CSF 訊號上升（中、右圖）。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027
接下來，作者為了評估增強動脈震盪頻率對 CSF 流動的影響，利用光遺傳學的方式，在老鼠的血管平滑肌中表達興奮型離子通道：光敏感通道–2 （Channelrhodopsin-2, ChR2），利用光刺激血管平滑肌收縮，發現當血管平滑肌收縮時， CSF 的流動也會增加。此結果再一次證實腦血管收縮會促使 CSF 流動（圖四）。
圖四：利用光遺傳學的方式刺激血管平滑肌收縮，使得 CSF 流動。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027
最後，作者想知道安眠藥 Zolpidem 是否會影響血管以及 CSF 的流動，作者注射 Zolpidem 到老鼠後，觀察到 NREM sigma power 的震盪下降、NE 的量、血管收縮和 CSF 的流動都有明顯的降低，此結果顯示安眠藥 Zolpidem 會損害血管的震盪並抑制 CSF 流動（圖五）。
圖五：安眠藥 Zolpidem 降低 NREM 階段的 Sigma power（上圖），也會影響血流以及抑制 CSF 流動（下圖）。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027
本篇研究利用基因轉殖小鼠以及光遺傳學方式，探討腦內推動 CSF 流動的力量，發現在睡眠期間腦脊液通過淋巴系統的流動是藉由血管體積動態調控的，而這些又是受到 NE 的影響。此外，本篇研究的結果延伸了之前在第四腦室的發現，更進一步顯示血管體積的改變是腦脊髓液流動的力量。
圖六：在 NREM期間流經膠淋巴系統的 CSF 流動是由血管體積變化來調控，並且是藉由振盪的 NE 釋放來控制。 圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027
Main Article：
Hauglund, N. L., Andersen, M., Tokarska, K., Radovanovic, T., Kjaerby, C., Sørensen, F. L., Bojarowska, Z., Untiet, V., Ballestero, S. B., Kolmos, M. G., Weikop, P., Hirase, H., & Nedergaard, M. (2025). Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep. Cell, 188(3), 606-622.e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027
參考文獻：
- Fultz, N. E., Bonmassar, G., Setsompop, K., Stickgold, R. A., Rosen, B. R., Polimeni, J. R., & Lewis, L. D. (2019). Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science, 366(6465), 628-631. https://doi.org/10.1126/science.aax5440
- Picchioni, D., Özbay, P. S., Mandelkow, H., De Zwart, J. A., Wang, Y., Van Gelderen, P., & Duyn, J. H. (2022). Autonomic arousals contribute to brain fluid pulsations during sleep. NeuroImage, 249, 118888. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2022.118888
- Osorio-Forero, A., Cardis, R., Vantomme, G., Guillaume-Gentil, A., Katsioudi, G., Devenoges, C., Fernandez, L. M., & Lüthi, A. (2021). Noradrenergic circuit control of non-REM sleep substates. Current Biology, 31(22), 5009-5023.e7. https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.09.041
撰文｜卓晏廷
審稿｜林書岑
