近年來由於抗生素的濫用，接二連三的案例顯示人類在用抗生素對抗細菌的戰爭上連連敗退，開發新抗生素的速度遠比不上細菌演化的進展。抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aures, MRSA）即是其中一種最廣為流行的抗藥性細菌。β-lactam（如:廣為人知的penicillin, methicillin等）對此類細菌完全無效，這是因為 MRSA 帶有基因mecA，其轉譯出的蛋白 PBP2a（penicillin-binding proten 2a）對 β-lactam 親和力低，β-lactam 不易和 PBP2a 結合，也就無法抑制細菌細胞壁的合成。然而，此篇來自美國華盛頓大學以及聖母大學的聯合研究發現合併使用兩種不同代 β-lactam（meropenem/piperacillin, ME/PI）以及一種 β-lactamases 抑制劑（tazobactan, TZ），能夠讓原本無用武之地的 β-lactam 搖身一變成為對付 MRSA 的利器。
研究團隊使用 MRSA N315 strain 作為測試藥物效用的菌株，他們由23種抗菌藥物的組合篩檢發現 ME/PI/TZ 的組合表現出高協同性（synergistic）和高殺菌性。他們對於這三種藥物都進行了最小抑制濃度（MIC）以及 FICI 評估，利用 3d checkerboard 進行測試，得出三種藥物以1:1:1使用時，可以在最小劑量下產生最大效用。除了 MRSA N315 strain，他們也測試72種臨床上可見的 MRSA，同樣也都有殺菌的效果。接下來更以老鼠為模式動物，確認 ME/PI/TZ 的確可以清除 MRSA N315 strain 的感染，其殺菌的效果和可抗 MRSA 的 linezolid 差不多。而這樣的組合所產生的效果也適用於其他的 carbapenem-penicillin-β-lactamases inhibitor 組合。除了有殺菌效果外，ME/PI/TZ也能夠利用 collateral sensitivity* 抑制 MRSA N315 strain 演化出抗藥性，由全基因體定序可看出對應基因的改變。
為了瞭解 ME/PI/TZ 的抗菌機轉，研究團隊抑制特定蛋白（ex. PBP1, PBP2, PBP2A, PBP3）的表現來確定藥物的作用點。加上實驗中發現藥物兩兩組合的效果（ME/PI, TZ/PI）對 MRSA 是協同性，對 MSSA (Methicillin-sensitive staphylococcus aures)使用卻無同樣效果，因而推測 PBP2a 對於藥物協同效用的產生是必要的，並確認臨床上使用meropenem的濃度足以改變 PBP2a 的構形。綜合了以上結果後，推論出這個藥物組合的抗菌機轉主要由 ME 抑制 PBP1，PI 抑制 PBP2，TZ 保護 PI免於被 β-lactamases 分解。另外，meropenem 也可以改變 PBP2a 的構型，使得 PBP2a 的親和性改變，讓其他的 β-lactam 更易接上 PBP2a 來抑制其功能。
其實，使用多種藥物抗菌的概念已行之有年，像是對結核桿菌和胃幽門螺旋桿菌都有不錯的成效。ME/PI/TZ 的組合針對同一抗菌機制（抑制細胞壁合成）達到加成效果，再加上 collateral sensitivity 避免抗藥性的演化，且這些藥物都是已經過臨床試驗，在使用上比新藥更無安全疑慮，比起新抗生素的研發可以說是好處多多。在對抗細菌的漫漫長路上，了解及應用藥物間的交互作用能成為節省研發資源和金錢的新選擇!
*註: collateral sensitivity:當細菌對一種藥物產生抗藥性時，會增加其對另一種藥物的感受性
參考資料：
Gonzales, P. R., Pesesky, M. W., Bouley, R., Ballard, A., Biddy, B. A., Suckow, M. A., … Dantas, G. (2015). Synergistic, collaterally sensitive β-lactam combinations suppress resistance in MRSA. Nature Chemical Biology, 11(11), 855-861. doi:10.1038/nchembio.1911
撰稿 | 童柏雅
修訂 | 吳畇芸
