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男女有別:從自體免疫到微生物相

長久以來,科學家們已知道許多自體免疫疾病的發生率會受生理性別的影響,舉例來說:根據台灣健保資料庫的統計,2001-2003 年間台灣全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematous,SLE)的盛行率約是 64/100,000,其中女性患者占其中的 89%。其他自體免疫疾病像是風濕性關節炎、多發性硬化症、休格蘭氏症候群等等也都呈現類似的男女分布傾向。過去許多研究專注在尋找基因與自體免疫疾病間的關聯,不過這類研究並無法很好地解釋自體免疫疾病和環境的關聯以及在性別分布上的差異。

非肥胖型糖尿病(nonobese diabetic,NOD)小鼠,類似於人類罹患第一型糖尿病(type I diabetes mellitus,T1D)(註),也會因自體免疫導至胰臟被破壞而產生糖尿病。根據調查,NOD的小鼠的罹病率和許多自體免疫疾病一樣也呈現女眾男寡的情形(男女比 <1/2)。研究發現,雄性激素的給予可以降低母鼠的疾病發生率。而且會受環境所影響:在越是乾淨的環境中其疾病發生率就越高,相反地當我們對小鼠施予細菌抗原時,疾病發生率則會降低。這暗示了微生物相(microbiota)和性別在自體免疫疾病中可能扮演重要的角色。

在 2013 年,由來自加拿大多倫多大學的研究團隊提出了進一步的解釋。研究團隊比較了在一般飼養環境(即 specific pathogen-free,SPF)中和在無菌環境(germ-free,GF)中飼養的 NOD 小鼠的糖尿病罹病率,發現在無菌環境中飼養的小鼠其罹病比例在不同性別中並未達顯著差異,然而在 SPF 中公鼠和母鼠的罹病機率卻被顯著地拉開(母鼠上升,公鼠下降),說明了「性別」在自體免疫疾病懸殊的性別比中所扮演的至多是個誘發因子(predisposing factor)。「環境」所帶來的微生物相變化才是真正造成該現象的促發因子(precipitating factor)。

釐清了「性別」和「環境」的角色以後,衍生出一個新的問題:究竟是男女體內微生物相的不同才導致了罹病比例的差異呢?還是是因為男女身體對於相同的微生物相有不同反應所造成?研究團隊藉由 16S rRNA library 分析不同性別在不同年紀時腸道菌叢的差異,發現從青春期開始,男女的腸道微生物相便開始出現差異,在成體時以後差異更為明顯。為了證明是腸道的微生物相導致罹病率的不同,研究團隊遂將公鼠的盲腸內容物以灌食的方式餵予母鼠,發現此舉不僅造成母鼠腸道菌叢的改變(儘管仍不同於公鼠),更降低了 NOD 母鼠的糖尿病罹病率。

研究團隊比較 SPF 和無菌環境中 NOD 母鼠血中睾固酮(testosterone)濃度差別,發現前者低於後者,說明睾固酮可能是自體免疫疾病中的保護因子。再比較分別被灌予來自母鼠或公鼠盲腸內容物的雌性小鼠的血中睾固酮濃度,發現後者高於前者,這代表腸道菌叢的改變將進一步導致性賀爾蒙分泌的改變。研究團隊在後者身上施打雄性素抑制劑以後,發現原先公鼠盲腸內容物所提供的保護效果將會消失。這些結果證明了:性賀爾蒙不僅會在生物發育過程中影響腸道菌叢的組成,這些微生物相也將反過來透過性賀爾蒙對生物的體免疫形成帶來影響。

微生物相如今被發現與許多腸胃道、呼吸道、皮膚疾病以及全身性的自體免疫疾病有關,如果能夠對人體內的微生物相進行調整,或許將是解決許多疾病的契機。事實上,早在二十世紀中期就有人開始嘗試以糞便微生物相移植法(fecal microbiota transplantation)治療困難梭狀桿菌(Clostridium difficile)所導致的嚴重腸炎,這個療法聽起來雖然不是讓人很舒服,卻在許多研究中被支持是個相當有效的療法(ref. 2)。未來我們是否有可能利用類似的微生物相移植來治療諸多棘手的自體免疫疾病,將十分令人期待。

※ 註:無論是 NOD 小鼠所罹患的糖尿病或是人類的 T1D 都屬於自體免疫疾病。不同的是,人類的 T1D 的罹病率在男女比例上並無顯著差異,推測可能是該病在人類中好發於青春期之前。

人體內的微生物數量遠比組成身體的細胞數目多,而我們對他們的了解卻才剛開始。 圖片來源:https://tinyurl.com/ychyub8k

參考文獻:

  1. Markle, J. G., Frank, D. N., Mortin-Toth, S., Robertson, C. E., Feazel, L. M., Rolle-Kampczyk, U., … Danska, J. S. (2013). Sex Differences in the Gut Microbiome Drive Hormone-Dependent Regulation of Autoimmunity. Science, 339(6123), 1084-1088. doi:10.1126/science.1233521
  2. Kelly, C. P. (2013). Fecal Microbiota Transplantation — An Old Therapy Comes of Age. New England Journal of Medicine, 368(5), 474-475. doi:10.1056/nejme1214816

撰稿 | 李政霖

修訂 | 林映希

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