結腸癌未來新標靶: 影響腸道微生物相與幹細胞的異常增殖的幕後黑手

黑素瘤缺乏因子2（Absent In Melanoma 2, AIM2）已被證實可誘導先天免疫反應。AIM2 可以感知細菌和病毒的入侵，宛如免疫系統的警報器，並於 2009 年被發表於 Nature 期刊，說明其利用調控 cytoplasmic DNA 進而引起 CasPase-1 的活化及 IL-1 Beta 的產生，誘導炎性體複合物（Inflammasome）的組裝而進行免疫反應。近年來的研究數據顯示，AIM2 在結腸癌患者上經常發生突變，但其與結腸癌發生的相關性卻尚未明朗。

近日，美國一群由免疫學家組成的團隊提出 AIM2 的另一項驚人的發現：AIM2 的基因缺失會影響腸道中菌群的種類與數量，同時導致腸道幹細胞異常增值。他們利用過去常被使用的化合物 Azoxymethane（AOM）及 Dextran sodium sulphate（DSS）模擬結腸癌的發展過程，並發現被誘發的小鼠 AIM2 功能顯著下降；此外，於 AIM2 突變鼠進行 AOM/DSS 處理，相較於 AOM/DSS 處理的野生型小鼠，AIM2 缺失會擴大腸道中腫瘤的形成。

與腸道健康息息相關的議題總是離不開腸內的益生菌。對抗 Francisella tularensis 等病原為 AIM2 為人所知的重要功能。研究人員比對野生型小鼠與 AIM2 缺失小鼠腸道菌群，發現兩種類型的小鼠腸道菌群有著不同的微生物相（Microbiota）。為了測試此項差異如何影響結腸癌的發生，將野生型與 AIM2 缺失小鼠集中飼養並確保鼠腸道菌群的交換，發現野生型小鼠的腫瘤數增加，而 AIM2 缺失小鼠的腫瘤數減少。AIM2 是如何調控腸道中微生物相？ 若人工改變 AIM2 缺失鼠的微生物相回復成野生型的狀態，是否可長久性維持呢？文中提出了一個相當有趣的假設：有可能 AIM2 可以感知腸道菌的代謝產物或DNA碎片進而調控其下游基因表現嗎？

除此之外，美國曼菲斯的團隊更進一步地指出 AIM2 在結腸癌中所扮演的其他角色。 科學家們發現：如果有異常的 Wnt 訊號傳遞途徑， AIM2 可以減少腸隱窩中幹細胞的異常增值等癌化前兆。在 2008 年，英國的研究團隊曾發表一篇 Nature 指出正常的大腸幹細胞獲得某些特定的基因 （APC 及 PTEN 基因）突變後，極易演變長侵襲性結腸癌。因此，大量正常幹細胞累積與其基因突變後產生癌症的可能性於腸道中是極高的。 AIM2 藉由感知 DNA 影響幹細胞的增生與成熟等功能，是獨立於 AIM2 的誘導炎性複合物等免疫反應調控路徑。至於 AIM2 與 Wnt 訊號傳遞途徑之間的作用和調整是否也與  DNA 感知相關，或是以另一種形式達成目的，將會是一個有趣及關鍵的方向。

儘管仍然有許多疑問仍待解決，但由於 AIM2 被確認能影響微生物相以及幹細胞增殖，故具備應用於結腸癌標靶治療的潛能，尤其是那些帶有 AIM2 基因突變的患者。

1. Man, S., Zhu, Q., Zhu, L., Liu, Z., Karki, R., Malik, A., … Kanneganti, T. (2015). Critical Role for the DNA Sensor AIM2 in Stem Cell Proliferation and Cancer. Cell, 162(1), 45-58. doi:10.1016/j.cell.2015.06.001
2. Hornung, V., Ablasser, A., Charrel-Dennis, M., Bauernfeind, F., Horvath, G., Caffrey, D. R., … Fitzgerald, K. A. (2009). AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC. Nature, 458(7237), 514-518. doi:10.1038/nature07725
3. Barker, N., Ridgway, R. A., van Es, J. H., van de Wetering, M., Begthel, H., van den Born, M., . . . Clevers, H. (2009). Crypt stem cells as the cells-of-origin of intestinal cancer. Nature, 457(7229), 608-611. doi:10.1038/nature07602