ClinGen：基因醫學的新平台

「患神經疾病機率是 60%、患躁鬱症機率是 42%、注意力不集中機率 89%、心臟病機率 99%……」這是 1997 年經典電影《千鈞一髮》的台詞，說明人們對於藉由基因預測疾病的想像。如今已有五千多種疾病被認為與基因遺傳有關 [2]，有些已成為臨床常規的產前以及新生兒篩檢項目。隨著基因連鎖分析（genetic linkage study）和全基因體關聯分析（Genome-wide association study，GWAS）的累積以及定序技術的進步，如今科學家已在人類基因體中找到了八千萬個以上的基因變異（genetic variants）[3]。然而面對海量資料的累積，如何闡釋這些不斷發現的變異與疾病／性狀之間的關聯，進而應用於疾病篩檢與治療，則讓科學家與醫療人員們傷透腦筋。

為了解決這個問題，自 2013 年起美國國家衛生研究院（National Health Institute，NIH）便提供了為期四年、約 2500 萬美金的資金予三個研究團隊成立 Clinical Genome Resources（簡稱 ClinGen，http://clinicalgenome.org/），其成立宗旨包含三大精神：「資料分享」、「知識建立」、「促進臨床應用」。

資料分享為計畫根本。原先散存於各研究機構的研究成果中不乏珍貴的罕見疾病與基因變異，由於缺乏有效整合，使得這些研究很可能囿於樣本數而未能獲得應有之重視。為此 NIH 也提供國家生物科技資訊中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）經費以創建世界級的資料庫 ClinVar（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）。ClinVar 整合了許多中小型研究資料庫，同時也提供平台讓研究者們上傳自己的研究成果：包含基因變異、臨床闡釋（良性變異抑或致病變異及其發生機率高低）以及做出該解釋的原因。

從 2013 至 2015 年，ClinVar 上已有超過十萬筆基因變異記錄與解釋。令人驚訝的是：其中將近二成的基因變異其致病力在不同研究中呈現不同的結果。這些歧異將使得基礎知識在轉化為臨床應用時發生困難。為了解決這些困難，首先 ClinGen 的科學家們參考了 American College of Medical Genetics and Genomics（ACMG）所制定的一系列準則：包含命名法則、劃分良性變異與致病變異的準則，以及證據力高低的判准等等 [4]。藉由這些獨立準則，科學家們才可以把不同的研究放在同一個天平上加以比較；其次，對於這些存在爭議的基因變異與闡釋，ClinGen 也將透過專家共識的方式為臨床工作者和病人提出建議；最後，ClinGen 的科學家們也開始利用機器學習（machine learning），以各種演算法預測新發現的變異對於基因表達以及所轉譯出的蛋白質結構的影響，推測其在臨床上的重要性。這些經由 ClinGen 平台所消化的研究結果，將反過來修正原先 ClinVar 上的資料，進而為研究人員和臨床工作者提供更豐富有用的資訊。

隨著次世代定序（next generation sequencing，NGS）技術發展日益蓬勃，美國食品藥物管理局（Food and Drug Asministration，FDA）也在最近與 NIH 簽訂了備忘錄，希望能將 NGS 系統性地用來偵測檢體中的基因變異 [5]。這對於 ClinGen 平台資料的擴增不容小覷。ClinGen 文獻作者在文章中利用一段小故事說明建立此資料庫的重要性—原本肥厚型心肌病檢測為陰性的人，因有家族病史、仍然定期回診做檢查，五年後利用資料庫發現這位病人基因為新的基因變體 (genetic variant)、做了預防措施以防止心肌病的造成猝死。這也告訴我們—隨著精準醫學（precision medicine）時代的來臨，基因分析無疑將是未來許多疾病診斷、預後和治療不可或缺的一環，生物資訊也將繼續在這龐大數據中扮演重要角色。從次世代序列分析、整合比對現有資料庫、機器學習與演算法自動將實驗數據轉化為臨床基因變異的闡述，最後建立一個供全世界使用的資料庫。整合 ClinGen 作為一個世界級的資料庫，不僅資料豐富且內容精確，未來在精準醫學發展中勢必舉足輕重。

撰稿人 | 李政霖

參考資料：

Rehm, H. L., Berg, J. S., Brooks, L. D., Bustamante, C. D., Evans, J. P., Landrum, M. J., … Watson, M. S. (2015). ClinGen — The Clinical Genome Resource. The New England Journal of Medicine, 372(23), 2235–2242. http://doi.org/10.1056/NEJMsr1406261
McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins Medicine. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Retrieved from http://omim.org
1000 Genomes Project. 1000 Genomes: a deep catalog of human genetic variation. Retrieved from http://www.1000genomes.org
Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., … On behalf of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee, H. L. (2015). Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine : Official Journal of the American College of Medical Genetics, 17(5), 405–424. http://doi.org/10.1038/gim.2015.30
Food and Drug Administration. (2015, January 18). Optimizing FDA’s regulatory oversight of next generation sequencing diagnostic tests — preliminary discussion paper. Retrieved from https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/NewsEvents/WorkshopsConferences/UCM427869.pdf