基因與基因體學 生物資訊學 癌症生物學

更多的資訊能更幫助我們預測癌症的發生嗎

以往癌症基因體的研究多數只專注在單一的基因調控表徵,例如 DNA 甲基化或者 microRNA 等等。這類的研究我們稱之為單一向度的研究,因為其研究只關注單一的基因體表徵。隨著基因調控研究的累積,研究人員發現如果同時觀察甲基化和 microRNA 等多種基因表徵(稱之為多向度的研究),會比單一向度的研究能帶給我們更多的資訊。打個比方,研究就像是瞎子摸象,單一向度的研究就像只有一個瞎子,所以只看了象鼻或象腳;而多向度的研究則是有很多的瞎子同時看了象鼻和象腳,能提供我們更完整的故事。

The Cancer Genome Atlas(TCGA)是一個多向度的基因體數據庫。在 TCGA 裡收錄了超過 30 種的癌症基因體資料和臨床紀錄。除了資料的完整性,TCGA 被廣為運用於多向度分析研究,所以被 Zhao 等人所選為資料來源。目前,大多數的多向度分析研究著重於不同的基因調控表徵之間彼此的關係,例如 mRNA 的表現和 DNA 甲基化之間的關係。然而 Zhao 等人換了個角度,他們運用不同的分析方法探究每一個基因體表徵與癌症表現的關聯強弱,試圖找出且組合多向度的基因體表徵能精準對應癌症的預測。這樣的研究連結了基因調控特徵和臨床醫學,更重要的是基因調控表徵預測癌症的能力。

Zhao 等人調查了四種基因調控特徵,包括了 mRNA 基因表現、 DNA 甲基化、microRNA 和複製數的變異(copy number alteration, CNA),搭配四種癌症包含了侵入性的乳房腫瘤(breast invasive carcinoma)、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)和肺部扁平細胞癌(lung squamous cell carcinoma)其病人整體生存率等臨床數據的對應。

Zhao等人用主成分分析(prinicipal component analysis, PCA) 、部分最小平方回歸(partial least squares, PLS)和最小絕對壓縮挑選機制法(least absolute shrinkage and selection operator, Lasso)等回歸方法來找出最重要的基因調控表徵—這些方法被廣為用來減少不必要因子的干擾分析(dimension reduction)—尋找一些重要的原始測量數線性總合、減少共變項因子與變數化簡(variable selection)—鑑別對模型有解釋能力的變數,排除相關性小的。而且這些方法適用於此研究所採用的生存分析(survival analysis)模型 Cox survival model。 Zhao 等人發現每種基因調控表徵對於每種癌症的預測能力會因為癌症類型不同而有關聯性的強弱。其中, mRNA 基因表現的表徵比起其他三項數據擁有最高的預測能力,且當多加入其他基因調控表徵的分析時,對於癌症預測力利並沒有明顯的提升。這樣的結果是可以理解的,在 DNA 層面的分子調控(甲基化、CNA)與 microRNA 的轉譯抑制調控最終都有可能反映在 mRNA 基因表現的表徵。

然而,儘管 TCGA 握有最大的多向度基因體數據庫,其樣本資料也因資料的完整度與交差分析使其數量稍嫌不足。另外,各基因調控表徵之間的連結尚待釐清,例如本研究將 microRNA 與 mRNA的基因調控表徵之關係僅僅只建立在基因表現的層面,若是一味粗糙地合併這些基因調控特徵,沒有一個能夠反應其複雜度的模式建立,極可能導致重要訊息埋沒在大量數據裏。但 Zhao 等人的的確確提供了多向度基因體分析在癌症的運用上一個新的視野,表觀遺傳學、microRNA、基因變異等更多基因調控表徵的參數,可以讓我們架構更完整的癌症生物學,但能夠增加我們預測癌症的能力嗎?

撰稿人 | 魏廷燕

文章連結:Zhao, Q., Shi, X., Xie, Y., Huang, J., Shia, B., & Ma, S. (2015). Combining multidimensional genomic measurements for predicting cancer prognosis: observations from TCGA. Briefings in Bioinformatics16(2), 291–303. http://doi.org/10.1093/bib/bbu003

圖片來源:https://goo.gl/88hFB5

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魏廷燕

現在就讀匹茲堡大學生醫工程學系博士班。曾在不同領域的實驗室短暫流浪過。有興趣的領域很廣泛,從合成生物學、系統生物學到神經科學,還在學習的階段所以就多聽多看。加入investigator就像是在迪士尼工作一樣美夢成真,在社團裡看到更多學到更多。