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抑制組蛋白去甲基化 —— 治療小兒腦幹膠質細胞瘤的新策略

神經膠細胞瘤(glioma)一直是種「令人頭痛」的腦瘤,世界衛生組織(WHO)依腫瘤的惡性度將其分為四級。症狀輕微的第一、二級尚有辦法用開刀移除來治療;但最惡性的第四級——多型性神經膠母細胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)的預後最差,因其癌細胞往往已經過度擴散,很難以手術移除乾淨。現有的治療除了手術以外,就是化學治療與放射性療法,不過對於第四級的膠細胞瘤,這些療法都不甚有用,病人死亡率仍然相當高。

雖然小孩和大人得到的第四級膠細胞瘤,在形態上看起來都很像,但兩年前的研究發現,其在分子機轉上,卻有很大的不同。其中一種只在兒童發現的膠細胞瘤稱作瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤(diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG),這種膠細胞瘤惡化相當快速,加上生長在橋腦附近,手術切除幾乎是不可能,患者往往在診斷後的一年內就會死亡。科學家在超過 70% 的 DIPG 患者中發現,他們在染色體的 H3F3A 位置有突變,使 H3.3(一種組蛋白)尾巴上第27個胺基酸(H3K27)從 lysine (K) 突變成 methionine (M),記為 K27M。這個突變同時也是首次在人類的腫瘤中發現由組蛋白序列變異所造成細胞癌化!

在正常的 H3K27 這個位置,lysine 會被 PRC2(一個甲基轉移酶,可以把組蛋白甲基化)的次單元 EZH2 給甲基化。EZH2 通常會加兩個或三個甲基在上面,被甲基化的 H3K27me3 便會讓基因表現被抑制;另外,H3K27me3 也會被 UTX 和 JMJD3 這兩個去甲基酶轉成 H3K27,使基因能夠被表現。但是在 DIPG 的 K27M 突變下,異常的組蛋白序列會使 EZH2 無法順利將其他正常的 H3K27 甲基化,使基因過度表現,造成惡性神經膠細胞瘤。這種癌症有兩個明顯的特徵:一是 PRC2 活性下降,二是 H3K27 的低度甲基化。

因此研究者們使用 GSKJ4 這種小分子藥物來抑制 JMJD3,進而使 H3K27 甲基化,結果發現在帶有 K27M 突變的腫瘤細胞中,GSKJ4 的確有抑制腫瘤生成的效果;對於接種在小鼠中的腫瘤,同樣也有抑制的效果。除了 JMJD3 以外,UTX 也有去甲基化的功能,會不會 GSKJ4 這個藥物的效果會被 UTX 所抵銷呢?實驗結果發現,UTX 和 JMJD3 將組蛋白去甲基化的區域並不相同,因此 GSKJ4 抑制腫瘤的效果不會因為 UTX 而失效。

此研究發現組蛋白的變異會造成其他組蛋白位置的甲基化,不僅找到了腫瘤生成的新機轉,也為這個極度惡性的腦瘤提供了一線新希望。現在患有 DIPG 的小孩,也被鼓勵參加 GSKJ4 的臨床試驗。目前被發現有類似機轉的腫瘤,也包括一部份的 T 細胞急性淋巴性血癌(T-ALL),未來或許能透過檢測該組蛋白序列是否有突變,作為及早判斷以及預防癌症生成的策略之一。

 

圖說:組蛋白序列變異所造成細胞癌化 圖片來源:https://tinyurl.com/y8f5hdtc

參考資料:

  1. Hashizume, R., Andor, N., Ihara, Y., Lerner, R., Gan, H., Chen, X., … James, C. D. (2014). Pharmacologic inhibition of histone demethylation as a therapy for pediatric brainstem glioma. Nature Medicine20(12), 1394-1396. doi:10.1038/nm.3716
  2. Ramaswamy, V., Remke, M., & Taylor, M. D. (2014). An epigenetic therapy for diffuse intrinsic pontine gliomas. Nature Medicine20(12), 1378-1379. doi:10.1038/nm.3769
  3. Schwartzentruber, J., Korshunov, A., Liu, X. Y., Jones, D. T., Pfaff, E., Jacob, K., . . . Jabado, N. (2012). Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature, 482(7384), 226-231. doi:10.1038/nature10833
  4. Funato, K., Major, T., Lewis, P. W., Allis, C. D., & Tabar, V. (2014). Use of human embryonic stem cells to model pediatric gliomas with H3.3K27M histone mutation. Science346(6216), 1529-1533. doi:10.1126/science.1253799
  5. Lewis, P. W., Muller, M. M., Koletsky, M. S., Cordero, F., Lin, S., Banaszynski, L. A., … Allis, C. D. (2013). Inhibition of PRC2 Activity by a Gain-of-Function H3 Mutation Found in Pediatric Glioblastoma. Science340(6134), 857-861. doi:10.1126/science.1232245

撰文|紀威佑
修訂|熊浩安

About the author

紀威佑

紀威佑

臺大醫學系畢業,曾為臺大iGEM代表隊成員,曾於台大、中研院、AMC實驗室進行實習。對科普推廣與寫作有很大的興趣,希望能和志同道合的朋友交流,並做為知識的傳播者為科學社群盡一份心力。