全世界有將近 10 億的肥胖人口，後續衍生的種種健康問題讓各國政府和專家學者們傷透了腦筋。如今人們已經知道肥胖是一個多因子的疾病，除了與基因有關，更與我們的飲食、運動習慣有著莫大的關聯。這些後天環境的因子強烈暗示了表觀遺傳學的調控在肥胖致病機轉中的一席之地，2014 年發表在《Lancet》上一篇約兩千人規模為的研究就已指出肥胖和 HIF3A 位點的 DNA 甲基化有密切關聯（ref. 2）；至於組蛋白修飾和肥胖之間的關連目前則並還沒有足夠大規模的調查和詳細研究。有些科學家發現個體在早期發育的環境暴露會影響個體對於肥胖的易受性，特別是發育時期過分營養，或者是在子宮內生長受限（intrauterine growth restriction，IUGR）和過低的出生體重（註1）的胎兒都是成人時期肥胖的高危險群，科學家把這種早期發育決定疾病／性狀的機轉稱為發育形塑（developmental programming）（ref. 3）。這些經由發育形塑而來的肥胖不只會影響個體本身，更會影響子代的發育，我們先前報導（參照：細胞中的 ”記憶” 如何遺傳到下一代的呢？）中所曾提及 1944 年的荷蘭大饑荒存活下來的男嬰與其子代肥胖的關聯即一最佳例子（註2）。科學家把這種父親營養所導致的跨世代的代謝變化稱為 paternal-diet-induced／intergenerational metabolic reprogramming（IGMR）。
IGMR 的機轉一般認為是透過表觀遺傳繼承（epigenetic inheritance）的方式達成，不過事實上詳細的機轉並不清楚。來自德國 Max Plank Institute 的 J. Andrew Pospisilik 團隊利用果蠅作為模式生物，以體內三酸甘油脂（triglyceride）的含量做為肥胖的指標。研究發現親代雄性果蠅的醣類攝取量乃影響子代肥胖與否的關鍵 ── 攝取太多或太少都可能造成子代的肥胖，這和人類的流行病學調查結果一致。為了瞭解哪些分子參與其中，研究團隊利用了位置效應花班（position-effect variegation，PEV）現象和果蠅胚胎的轉錄體分析加以調查。
PEV 係指染色體結構異常導致原活化基因因分布於異染色質（heterochromatin）附近而被隨機抑制的現象。最著名的例子就是果蠅正常的複眼眼色在 white 基因表現下應該都是紅色的，但當 PEV 發生時（例如：X染色體倒置 [inversion] 使 white 基因分布於 pericentric heterochromatin），white 的表現將隨機被抑制而出現有先複眼變成白色，因而使果蠅的複眼色呈現斑駁的樣貌。根據先前的研究，不同的染色體結構異常造成的 PEV 依據所參與的表觀遺傳酵素的不同至少可以分成五大類（ref. 4）。藉由分析親代雄性果蠅的飲食對擁有不同類型 PEV 的子代的影響，將可以揣測 IGMR 和哪些表觀遺傳修飾的酵素有關。研究團隊發現在 X 染色體倒置的異常中，子代果蠅眼色的 PEV 隨親代營養的變化最為顯著（當親代營養狀況越極端，果蠅眼色駁雜程度越低）。依據這個結果按圖索驥，再搭配轉錄體分析（許多原本位於 heterochromatin 中的基因被活化），研究團隊鎖定 Su(var)3-9 這個負責產生 H3K9me2、H3K9me3 的表觀遺傳酵素。
在 Su(var)3-9 突變的雄性親代果蠅中，研究者發現 IGMR 的情形消失。而在帶有 E(z)、Pc這些與 Polycomb-group（PcG）蛋白相關突變的果蠅中也都觀察到 IGMR 消失的情形。研究者把未帶任何突變而擁有 IGMR 的子代果蠅胚胎轉錄體與帶有 Su(var)3-9、E(z)、Pc 等突變的果蠅胚胎比較，發現基因表達的異常有高達 70% 的重疊。這些結果無疑都說明了 H3K9me3 和 PcG 相關的染色質調控在 IGMR 中的重要性。研究團隊也分析了親代果蠅精子的轉錄體，發現許多原先為 Su(var)3-9 所抑制的基因在親代面臨極端營養情況下表現量也都紛紛上升。這強烈暗示了子代的各種表觀遺傳體變化其實就是因為其繼承了一個染色體修飾也發生了改變的精子所致。研究團隊還比較了小鼠和人類的微陣列（microarray）資料，發現了當 Suv39h1（相當於果蠅的 Su(var)3-9）的相關基因表現較差時，個體也將較容易變得肥胖。
這篇研究結果為肥胖的表觀遺傳繼承的機制提供了扎實的證據，同時更指出了組蛋白修飾在肥胖易受性中扮有重要的角色。然而本篇研究依然留下了許多謎團，像是精子的染色體修飾如何被親代的營養影響？為何擁有 Su(var)3-9 突變的雄性果蠅其 IGMR 是減弱而非加強？本實驗以成體雄性果蠅的營養狀況為操縱變因，然而若利用幼蟲來做實驗仍會得到類似的結果嗎？Su(var)3-9 與 PcG 都會影響 IGMR，然而兩者是平行或者具上下游關係在本篇研究中也未清楚闡述也將會是未來研究的重點。
※ 註1：除了 IUGR 和過低的出生體重這兩個前提，孩子還必須在出生以後快速追上一般人生長的水平，如此才成為肥胖的高風險群。
※ 註2：有趣的是，在該研究中並未觀察到女嬰有類似情形。此外，不止飢荒，過度營養的親代也被認為和子代的肥胖有關。
圖說：肥胖的表觀遺傳繼承 圖片來源：http://goo.gl/vKalDI
參考資料：
- Öst, A., Lempradl, A., Casas, E., Weigert, M., Tiko, T., Deniz, M., … Pospisilik, J. (2014). Paternal Diet Defines Offspring Chromatin State and Intergenerational Obesity. Cell, 159(6), 1352-1364. doi:10.1016/j.cell.2014.11.005
- Dick, K. J., Nelson, C. P., Tsaprouni, L., Sandling, J. K., Aissi, D., Wahl, S., . . . Samani, N. J. (2014). DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis. Lancet, 383(9933), 1990-1998. doi:10.1016/S0140-6736(13)62674-4
- ROSS, M. G., & DESAI, M. (2013). Developmental Programming of Offspring Obesity, Adipogenesis, and Appetite. Clinical Obstetrics and Gynecology, 56(3), 529-536. doi:10.1097/grf.0b013e318299c39d
- Phalke, S., Nickel, O., Walluscheck, D., Hortig, F., Onorati, M. C., & Reuter, G. (2009). Retrotransposon silencing and telomere integrity in somatic cells of Drosophila depends on the cytosine-5 methyltransferase DNMT2. Nature Genetics, 41(6), 696-702. doi:10.1038/ng.360
