細胞中的”記憶”如何遺傳到下一代的呢？

生物體性狀以基因編碼的形式代代相傳在今天或許已不是什麼新鮮事，那麼如果是用表觀遺傳修飾的形式呢？

從流行病學調查到分子生物學，越來越多證據認為生物體親代的性狀可以經由非基因的形式遺傳至下一代。舉例來說：根據瑞士的一項統計調查（ref. 2），祖父與祖母在年輕時的飲食情形分別與孫子和孫女死於糖尿病相關併發症的比例相關；而另一項針對曾在出生前後經歷 1944 年荷蘭大飢荒（Dutch famine）的倖存者的後代的研究（ref. 3），發現和控制組相比，曾遭遇飢荒的男性（女性則無）的後代傾向有更高的身體質量指數（body mass index）。從分子生物學的角度，去年神經生物學專題中，我們曾報導一篇雄性小鼠經由制約習得的對特殊氣味的懼怕反應可能經由精子中 Olfr151 上 DNA 甲基化程度降低的方式遺傳給下一代（ref. 4）。事實上，除了親代後天獲得的性狀會遺傳至下一代，一些先天的性狀（如：genomic imprinting）也有賴於表觀遺傳的模式代代相承。

科學家把上述的遺傳現象稱為「表觀遺傳繼承」（epigenetic inheritance）。然而，關於這個現象的詳細機制目前仍然有許多塊拼圖尚未拼上，其中一個尤其耐人尋味的問題正是：從減數分裂到胚胎發育初期，無論是來自父方或者母方的基因體上原先的表觀遺傳標記將被不斷稀釋並且廣範地清除。在這樣的情況下，子代個體究竟是透過”表觀遺傳標記”本身或者是透過負責將標記寫到染色質上的”酵素”完成這整個過程呢？

2012 年發表在《Cell》上的一篇以果蠅胚胎發育為材料的研究指出：TrxG 和 PcG 蛋白才是表觀遺傳繼承的主角（ref. 5）。TrxG 和 PcG 分別含有催化 H3K4me3 和 H3K27me3 的酵素。研究者利用 proximity ligation assay（PLA）觀察胚胎發育過程中哪些表觀遺傳相關的分子與 PCNA（參與 DNA 複製的一種重要蛋白）在空間上相接近。令人意外地，結合至剛複製完成的 DNA 上的 Histone H3 以未經任何轉錄後修飾者為大宗，隨後才由亦分布在附近的 TrxG 或 PcG 完成相關的表觀遺傳學標記。這結果暗示了表觀遺傳繼承的現象乃是透過酵素而非標記本身的重新分配來完成。

不過，去年九月在《Science》上的一篇研究卻提出了不一樣的看法。來自 University of California, Santa Cruz 的 Susan Strome 的團隊利用線蟲作為研究材料。當我們把缺乏 PRC2 與 H3K27me3 的卵與正常的精子結合時，可以發現來自精子的染色體上的 H3K27me3 上維持了一段時間直到發育成 16-24 細胞階段才逐漸消失。這說明了表觀遺傳學標記本身可以伴隨細胞複製傳遞至下一代，暗示了其在表觀遺傳繼承中可能也扮演了一定的角色。為了確認這個假說，科學家反過來將正常的卵與缺乏 PRC2 和 H3K27me3 的精子結合時，發現也可觀察到類似的結果，也就是在胚胎發育初期 H3K27me3 只出現在來自卵的染色體上。然而與前述實驗不同的是：發育後期 H3K27me3 會逐步擴散到所有染色體上（包含父源與母源）。研究團隊認為這可能反映了發育後期子代開始表現自己的 PRC2，進而重新建立起新的表觀遺傳標記分布。

雖然這篇研究僅是從顯微鏡下染色的結果加以推論，而缺乏直接的、嚴謹的分子生物學證據，從各方面來說都只能算是提供相當初步的研究結果。然而，至少為表觀遺傳標記本身在表觀遺傳繼承中的角色提供了證據，也為表觀遺傳繼承中重要的親源效應（parent-of-origin effect）的解釋提供了基礎。至於胚胎發育後期表觀遺傳標記的重新分布對表觀遺傳繼承的影響以及不同的研究成果是否係因不同物種所導致，也是未來值得著重的方向。

 

參考資料

1. Gaydos, L. J., Wang, W., & Strome, S. (2014). H3K27me and PRC2 transmit a memory of repression across generations and during development. Science, 345(6203), 1515-1518. doi:10.1126/science.1255023
2. Pembrey, M. E. (2010). Male-line transgenerational responses in humans. Human Fertility, 13(4), 268-271. doi:10.3109/14647273.2010.524721
3. Veenendaal, M., Painter, R., De Rooij, S., Bossuyt, P., Van der Post, J., Gluckman, P., … Roseboom, T. (2013). Transgenerational effects of prenatal exposure to the 1944-45 Dutch famine. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 120(5), 548-554. doi:10.1111/1471-0528.12136
4. Dias, B. G., & Ressler, K. J. (2013). Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience, 17(1), 89-96. doi:10.1038/nn.3594
5. Petruk, S., Sedkov, Y., Johnston, D., Hodgson, J., Black, K., Kovermann, S., … Mazo, A. (2012). TrxG and PcG Proteins but Not Methylated Histones Remain Associated with DNA through Replication. Cell, 150(5), 922-933. doi:10.1016/j.cell.2012.06.046

撰文 | 李丞釩

修訂 | 林映希