1964 年，英格蘭小兒科醫師 Dr. Harry Angelman 在義大利旅行時無意間發現，一幅文藝復興時期的油畫《Boy with a Puppet》中笑容可掬的男孩，與自己照顧的幾位動作失調的小兒病患竟有幾分神似。他們都具有智能與語言障礙、平衡動作失調和愉悅情緒等病徵，「 Angelman syndrome」 從此獲得定義。爾後三十年 Angelman syndrome 的致病機轉逐漸建立，我們已經知道此疾病由第十五對母系染色體基因缺陷造成（15q11-13），但至今仍無根治方法。
人類第十五對染色體的 15q11-13 為 UBE3A 基因所在，產物為 E6-associated protein（E6-AP），主要在大腦參與泛素（ubiquitin）調控的蛋白質降解。在有 Angelman syndrome 個體的父系 UBE3A 基因結構完整，其表現受到一個細胞核中的 long non-coding RNA （lncRNA）抑制，即反義的 UBE3A 轉錄子（antisense UBE3A transcript, UBE3A-ATS）。因此研究者們認為，調控父系 UBE3A 基因的表現以矯正母系基因缺陷造成的神經功能缺失，是潛在可行的治療策略。
過去研究已嘗試終止 UBE3A-ATS 的轉錄或抑制拓樸異構酶（topoisomerase I inhibition）以減少 UBE3A-ATS 的表現，來增加父系 UBE3A 基因表現。本篇研究作者群則是透過設計 antisense oliogonucleotide（ASO），與 snord115 基因 small nucleolar RNAs （snoRNAs）下游的 UBE3A-ATS 互補，達到專一性抑制 UBE3A-ATS 與增加父系 UBE3A 表現之效，並在腦室內注射（intracerebroventricular injection, ICV）的小鼠活體實驗中觀察到認知功能獲得改善。
由於 ASO 的鞘內注射（intrathecal injection）安全且藥效長，本篇研究展現 ASO 治療中樞神經系統疾病的可行性，並為 Angelman syndrome 的藥物開發提供具有潛力的策略。
文藝復興時期的油畫《Boy with a Puppet》中笑容可掬的男孩，患有Angelman syndrome（天使人症候群，又稱安格曼症候群）。圖片來源：https://tinyurl.com/72hkxq
參考資料：
- Meng, L., Ward, A. J., Chun, S., Bennett, C. F., Beaudet, A. L., & Rigo, F. (2014). Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA. Nature, 518(7539), 409-412. doi:10.1038/nature13975
- Rougeulle, C., Cardoso, C., Fontés, M., Colleaux, L., & Lalande, M. (1998). An imprinted antisense RNA overlaps UBE3A and a second maternally expressed transcript. Nature Genetics, 19(1), 15-16. doi:10.1038/ng0598-15
- Meng, L., Person, R. E., & Beaudet, A. L. (2012). Ube3a-ATS is an atypical RNA polymerase II transcript that represses the paternal expression of Ube3a. Human Molecular Genetics, 21(13), 3001-3012. doi:10.1093/hmg/dds130
- Bradley J. Fikes. (n.d.). New Angelman syndrome therapy proposed. Retrieved from http://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sdut-angelman-isis-bennet-antisense-lncrna-2014dec01-htmlstory.html
撰文｜吳奕儒
修訂｜林映希
