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以基因療法挽救無法停止的微笑

1964 年,英格蘭小兒科醫師 Dr. Harry Angelman 在義大利旅行時無意間發現,一幅文藝復興時期的油畫《Boy with a Puppet》中笑容可掬的男孩,與自己照顧的幾位動作失調的小兒病患竟有幾分神似。他們都具有智能與語言障礙、平衡動作失調和愉悅情緒等病徵,「 Angelman syndrome」 從此獲得定義。爾後三十年 Angelman syndrome 的致病機轉逐漸建立,我們已經知道此疾病由第十五對母系染色體基因缺陷造成(15q11-13),但至今仍無根治方法。

人類第十五對染色體的 15q11-13 為 UBE3A 基因所在,產物為 E6-associated protein(E6-AP),主要在大腦參與泛素(ubiquitin)調控的蛋白質降解。在有 Angelman syndrome 個體的父系 UBE3A 基因結構完整,其表現受到一個細胞核中的 long non-coding RNA (lncRNA)抑制,即反義的 UBE3A 轉錄子(antisense UBE3A transcript, UBE3A-ATS)。因此研究者們認為,調控父系 UBE3A 基因的表現以矯正母系基因缺陷造成的神經功能缺失,是潛在可行的治療策略。

過去研究已嘗試終止 UBE3A-ATS 的轉錄或抑制拓樸異構酶(topoisomerase I inhibition)以減少 UBE3A-ATS 的表現,來增加父系 UBE3A 基因表現。本篇研究作者群則是透過設計 antisense oliogonucleotide(ASO),與 snord115 基因 small nucleolar RNAs (snoRNAs)下游的 UBE3A-ATS 互補,達到專一性抑制 UBE3A-ATS 與增加父系 UBE3A 表現之效,並在腦室內注射(intracerebroventricular injection, ICV)的小鼠活體實驗中觀察到認知功能獲得改善。

由於 ASO 的鞘內注射(intrathecal injection)安全且藥效長,本篇研究展現 ASO 治療中樞神經系統疾病的可行性,並為 Angelman syndrome 的藥物開發提供具有潛力的策略。

文藝復興時期的油畫《Boy with a Puppet》中笑容可掬的男孩,患有Angelman syndrome(天使人症候群,又稱安格曼症候群)。圖片來源:https://tinyurl.com/72hkxq

參考資料:

  1. Meng, L., Ward, A. J., Chun, S., Bennett, C. F., Beaudet, A. L., & Rigo, F. (2014). Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA. Nature, 518(7539), 409-412. doi:10.1038/nature13975
  2. Rougeulle, C., Cardoso, C., Fontés, M., Colleaux, L., & Lalande, M. (1998). An imprinted antisense RNA overlaps UBE3A and a second maternally expressed transcript. Nature Genetics, 19(1), 15-16. doi:10.1038/ng0598-15
  3. Meng, L., Person, R. E., & Beaudet, A. L. (2012). Ube3a-ATS is an atypical RNA polymerase II transcript that represses the paternal expression of Ube3a. Human Molecular Genetics, 21(13), 3001-3012. doi:10.1093/hmg/dds130
  4. Bradley J. Fikes. (n.d.). New Angelman syndrome therapy proposed. Retrieved from http://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sdut-angelman-isis-bennet-antisense-lncrna-2014dec01-htmlstory.html

 

撰文|吳奕儒

修訂|林映希

About the author

吳奕儒

台大醫學系五年級,興趣在於複雜系統與計量生物學,曾先後於台大醫學院、中研院與哈佛大學參與研究。 在Investigator接觸不同領域的生醫人才,期許探索自己之餘也能為推動台灣基礎研究風氣努力。