近幾年多功能幹細胞 (pluripotent stem cells, PSCs) 的發展，我們逐漸了解到這些細胞的代謝路徑和一般分化的細胞不同。來自西雅圖華盛頓大學的團隊發現，這樣代謝路徑的改變，在細胞重新編制 (reprogramming) 成為幹細胞的早期就會發生。今年2月刊載於 Nature 的文章 [1] 更指出胞內 alpha-ketoglutarate 有助於維持這些多功能幹細胞的幹原性 (stemness) 。
幹細胞獨特的代謝其實很類似於癌細胞。愈來愈多研究顯示，不同於分化細胞利用有氧呼吸，即便氧氣充足下，兩者會採取醣解作用 (glycolysis)，以乳酸做為供應大量複製生長的能量來源。因此，重新編製的效率事實上也就和醣解作用的執行脫離不了關係。科學家檢驗重新編製的細胞其能量代謝方式的追蹤，從有氧代謝轉而走向醣解的轉換尤其關鍵。
以癌細胞為例，大量複製的代謝情形下，缺乏足夠氧氣的腫瘤微環境，會誘導缺氧轉錄因子HIF-1a、HIF-2a 的活化，開啟促腫瘤生長相關基因的活化，例如血管內皮生長因子 VEGF 的大量活化，促進血管新生，幫助腫瘤生長。然而，近期發現，除了癌細胞外，正常細胞身處缺氧的環境亦會誘導 HIF-1a、HIF-2a 的活化，開啟下游醣解相關基因的表現，調控正常和癌細胞的細胞幹原性。也有研究顯示，缺氧的條件能夠增加 iPSCs 的生成效率，缺氧誘導的 HIF-2a 可以活化重新編製的四個關鍵基因之一 Oct4 的表現。目前被證實若是胚胎缺乏 HIF-2a，會嚴重影響初期生殖細胞的數目減少。因此，缺氧誘導的 HIF轉錄因子，會透過活化醣解基因，進一步利用代謝能量的轉換調控細胞的幹原性。
此研究團隊發現 HIF 調控 iPSCs 的生成是有階段性的，HIF 在重新編製初期非常關鍵，然而 HIF-2a 若是後期持續表現，將會刺激 TRAIL (TNF相關細胞凋亡訊號) 的活化，不利於重新編製的醣代謝轉換。這也突顯胚胎發育過程中，短暫生理性的胚胎缺氧環境，是如何完美且精準地調控生殖與體幹細胞的發展。
此外，文章提出一項非常重要的思考方現，延長 HIF-2a 表現誘導的 TRAIL 會不利於體細胞轉化成 iPSCs，且造成癌細胞的死亡。但TRAIL卻不會影響人類胚胎幹細胞、癌症幹細胞和人體幹細胞的自我更新 (self-renewal) 等幹原性。這是因為幹細胞和分化細胞表現了不同的TRAIL receptors。但也顯示體細胞重新編製的過程和癌細胞發展的過程是很相似的，都會進行有氧呼吸到醣解的代謝轉換、都會被 HIF 轉錄因子所調控，且不約而同受 TRAIL 訊號的約束。這樣的資訊其實隱含一個觀點，到底該不該用「發展 (development)」來形容癌症的過程? 因為癌細胞似乎是走向更具幹原性的途徑，也就是development的反方向。
Ruohola-Baker等人這樣重要的研究成果，有助於我們進一步釐清從體細胞變成幹細胞時，其代謝方式究竟發生了怎樣的轉變。也讓我們思考癌細胞的形成和擴散，很可能也是在代謝路徑上發生相當類似的轉變與調控。
圖說：當纖維母細胞轉變成多能性幹細胞時，代謝路徑會由有氧呼吸轉為糖解作用。 圖片來源：http://goo.gl/9TXzca
參考資料：
- Carey, B. W., Finley, L. W., Cross, J. R., Allis, C. D., & Thompson, C. B. (2014). Intracellular α-ketoglutarate maintains the pluripotency of embryonic stem cells. Nature, 518(7539), 413-416. doi:10.1038/nature13981
- Mathieu, J., Zhou, W., Xing, Y., Sperber, H., Ferreccio, A., Agoston, Z., … Ruohola-Baker, H. (2014). Hypoxia-Inducible Factors Have Distinct and Stage-Specific Roles during Reprogramming of Human Cells to Pluripotency. Cell Stem Cell, 14(5), 592-605. doi:10.1016/j.stem.2014.02.012
撰文 | 呂理峰
修訂 | 熊浩安
