分子生物學 發育生物學 細胞與發育生物學

研究發現長鏈非編碼核糖核酸、基因體立體結構以及幹細胞分化的三角關係

大部份動物的成體,最早都是由一顆受精卵,經過細胞不斷分裂分化,發育形成複雜個體構造而來。然而,對於細胞如何分化,尤其是如何從一開始具有全分化功能(pluripotency)的胚胎幹細胞(embryonic stem cell, ESC),分化成只具有單一功能的特化性細胞,其中的分子調控機制仍有非常多未知的地方。過往的研究偏向於瞭解哪些基因負責維持幹細胞的細胞生理狀態,並抑制幹細胞分化,又哪些基因要在不同的分化過程中表現。直到最近,科學家也慢慢開始發現,細胞核中的染色質立體結構(chromatin 3D structure)和幹細胞分化過程中密切的關係。簡單來講,幹細胞具有相對鬆散變化有彈性的染色質結構和較少的異染色質(heterochromatin,代表該區域基因體序列被緊密包裹使得區域基因無法轉錄表現)。而分化後的細胞則俱有高度複雜結構僵硬且緊密排列的染色質構造和高量的異染色質,抑制了大部份基因的表現並限制只轉錄對該分化細胞重要的基因。

那究竟是什麼,能讓幹細胞內染色質的立體結構,在分化過程中有如此天翻地覆的改變呢?在這篇研究中,來自瑞士的研究團隊從另一個不同的角度來探討這個議題。他們發現在胚胎幹細胞開始分化的過程中, 核糖體核醣核酸(rRNA,負責各基因轉錄轉譯成蛋白質所必須的基本核糖核酸之一)的表現量在細胞核仁(nucleolus)中會降低,並且在負責轉錄核糖體核醣核酸的基因體區域(rDNA)上形成異染色質。他們發現這些在rDNA上的異染色質,對於幹細胞分化過程中細胞核內形成高度複雜且緊密的染色質結構是不可或缺的。

研究團隊進一步追問背後的機制,發現在胚胎幹細胞開始分化時,蛋白質 TIP5 會跟結合於 rDNA 上的另一個蛋白質 TTF1 作用,其作用促進核仁異染色質的形成,且 TIP5 和 TTF1 的作用機制需要 pRNA 的結合引導,即 pRNA 作為 TIP5 和 TTF1 作用的橋梁。pRNA 是一種長約 250 到 300 個核苷酸所組成的長鏈非編碼 RNA(long non-coding RNA,lncRNA),其前身為2000 個核苷酸長的 IGS-rRNA 衍生而來。他們發現 IGS-rRNA 主要表現在胚胎幹細胞內並抑制TIP5和TTF1的交互作用。幹細胞分化時,IGS-rRNA 將被裁切成 pRNA 而使得 TIP5 和 TTF1 結合,進而誘導在 rDNA 上異染色質的形成。此外,他們更進一步在胚胎幹細胞中加入完整的 pRNA,證明外加的 pRNA 確實能誘導 TIP5 和 TTF1 的交互作用,在rDNA上形成異染色質,並造成幹細胞細胞核內整體染色質立體結構的緊密型變以及幹細胞分化的發生。

總結來說,這篇研究清楚了闡述了藉由改變幹細胞細胞核內某一特定區域的立體結構,就能影響整個細胞核內的結構並導致幹細胞分化。從最近科學家開始對染色質立體結構的密集研究,不難發現這門以往常被忽略的染色質結構學,開始慢慢浮現其重要之處。

 

圖說:在胚胎幹細胞分化的過程中,透過 lncRNA 的調控使核仁內的 rDNA 轉變成異染色質,使表現量下降。 圖片來源:http://goo.gl/X2ffWm

 

參考資料:

  1. Savić, N., Bär, D., Leone, S., Frommel, S., Weber, F., Vollenweider, E., … Santoro, R. (2014). lncRNA Maturation to Initiate Heterochromatin Formation in the Nucleolus Is Required for Exit from Pluripotency in ESCs. Cell Stem Cell15(6), 720-734. doi:10.1016/j.stem.2014.10.005

 

撰文 | 劉尚昀

About the author

劉尚昀

2006年畢業於台灣大學動物學系最末屆。2008 年台灣大學醫學院分子醫學研究所獲取碩士學位。德國馬克斯普朗克研究機構博士班畢業。目前就職於國際藥廠,投入生技產業。個人興趣是討論任何生物有關的研究,以及蒐集不同種類的可實驗動物。期望加入 Investigator 這個社團來認識不同背景的朋友,互相勉勵一起在生物學這美麗的殿堂前進。