CTLA-4、PD-1之後，誰是下一個可能的癌症免疫療法標的？

T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3, TIM-3 or HAVCR2〉是 T 細胞被活化後所表現的抑制性分子，能夠抑制 Th1 反應，參與免疫耐受性〈tolerance〉與慢性病毒感染〈chronic viral infection〉和癌症中常見到的 T 細胞衰竭〈exhaustion〉，不過在某些情況下 TIM-3 也有促進免疫反應的功能。與細胞毒性 T 細胞抗原-4〈cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4〉和計畫性死亡受體-1〈programmed death 1, PD-1〉相同，TIM-3 目前也是癌症免疫療法研究中的一個標靶。

而在 TIM-3 抑制 T 細胞活化的機制當中，另外一個抑制性分子——癌症胚胎抗原細胞附著分子 1〈carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule-1, CEACAM1〉扮演了相當重要的角色，透過兩者之間的交互作用，才能使 TIM-3 發揮抑制 T 細胞的功能。目前透過生化、生物物理，以及 X 光晶體繞射（X-ray crystallography〉技術研究 TIM-3 和 CEACAM1 的結構，顯示出二者蛋白質在細胞膜遠端（membrane-distal〉的 N 端區域（N-terminal domain〉，有類似免疫球蛋白變異區（immmunoglobulin-variable (IgV)-like 〉的結構，對其辨識抗原的功能非常重要，而另一方面 CEACAM1 的表現賦予了 TIM-3 的抑制性功能。CEACAM1 透過其 N 端類似 IgV 的結構，與 TIM-3 形成異二聚體（heterodimer〉，加速了 TIM-3 的成熟（maturation〉與細胞膜上的表現。

CEACAM1 不管是以順式（cis〉或是反式（trans〉結構，都能與 TIM-3 進行交互作用，誘發 TIM-3 產生免疫耐受性的功能。在授受性轉移（adoptive transfer〉的結腸炎（colitis〉模式老鼠中，缺乏 CEACAM1 的老鼠 T 細胞顯現高度發炎（hyper-inflammatory〉的現象，細胞表面的 TIM-3 和調節性細胞激素（regulatory cytokines〉表現量也都跟著下降；而當重新在細胞表面表現 CEACAM1 時，T 細胞調節免疫耐受性的功能又再次恢復。在慢性病毒感染以及腫瘤生成的組織環境中，CEACAM1 和 TIM-3 的表現則表示著 T 細胞的衰竭，因此當作者同時抑制 CEACAM1 和 TIM-3 時，在結腸直腸癌的老鼠中可以看到，因為 T 細胞免疫功能不會受到 TIM-3 抑制，阻斷腫瘤生長的免疫反應有著更好的效果。

透過本篇論文的研究，我們能夠瞭解到 CEACAM1 在正常人體中，有相當重要的功能，避免了自體免疫疾病的產生；但是在另一方面，當有腫瘤產生時，CEACAM1 與 TIM-3 產生二聚體，卻抑制了免疫系統，細胞性免疫（cell-mediated immunity〉無法發揮功能，使得腫瘤進一步擴大惡化。近年來，癌症免疫療法持續有突破性的研究，像是 CTLA-4 或是 PD-1 ，個別分子的抑制性藥物也都如火如荼的進行試驗中，而本篇所提到 CEACAM1 和 TIM-3，在未來也都非常有潛力在癌症腫瘤治療上成為一個有效的標靶，造福癌症病患！

撰稿｜姚京含
修訂｜任怡昕、紀威佑

文章連結：

1. Huang, Y. H., Zhu, C., Kondo, Y., Anderson, A. C., Gandhi, A., Russell, A., … & Clayton, K. L. (2015). CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion. Nature, 517(7534), 386.   doi: 10.1038/nature1384