免疫學 微生物與免疫學 癌症生物學 科學報導 細胞與發育生物學 藥理學

腫瘤免疫學抗體用藥策略之二 – 鬆解 ‘‘免疫煞車’’ 系統 ––– PD-1

記不記得上兩篇所提到 CTLA-4 的抗體策略?同樣獲得 2014 東方諾貝爾獎「唐獎」的日本東京大學的本庶佑教授所帶領的研究團隊也找到了另一個免疫 T 細胞抑制分子:Programmed Death-1(PD-1)。與 CTLA-4 相異的是,PD-1 不會直接影響 T 細胞受器與表面抗原基群(CD28)的結合,所以不像 CTLA-4 以競爭的形式直接阻斷作用型 T 細胞與抗原呈現細胞結合,而是隨著拉攏 T 細胞內 SHP2 的共同作用而減弱 T 細胞受器(TCR)的下游訊息傳遞(參考附圖)。

為什麼會稱 PD-1 為免疫煞車系統呢?因為當 T 細胞被活化時,會誘發 PD-1 及其癌細胞上配體(PD-L1/PD-L2)的表達,而 PD-1 與 PD-L1(或 PD-L2)相互作用會進而產生抑制信號,抑制 T 細胞的反應,因此使用抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗體來解除煞車系統便能發揮持久的免疫反應而殺死癌細胞。PD-L1 原本是人體用來防止 T 細胞傷害健康組織的機制,例如在慢性發炎的細胞就容易出現 PD-L1,但是大約一半左右的癌細胞也利用這個機制而存活了下來。

目前已經有多種的標靶藥物針對 PD-1 以及 PD-L1 用以改變宿主免疫細胞的活性。雖然 PD-L1 的抗體用藥的毒性較緩,但是相對于 PD-1 的抑制劑有著較不顯住的效果。今年 9 月初,美國食品藥品監督管理局已經通過默克藥廠的 Pembrolizumab,同時早在 7 月日本也核准了基因科技的 PD-L1 抑制劑 BMS-936559,並且同意使用於多種癌細胞疾病的臨床試驗上。目前,受益于免疫治療的病人不多,但效益中的大部分卻都是長時間受益,而且疾病較不會惡化。免疫學抗體未來可以應用於其他癌症療法的結合,例如疫苗及 T 細胞促進劑(IL-2),或是同時使用多種抗體標靶藥物(CTLA-4 加上 PD-1)以降低單一毒性,顯示出這個領域未來還有很大的發展性。這一篇文章回顧了近年來 PD-1 的主要研究突破以及其反應途徑,並且淺談其抑制機制以及主要 4 種抑制劑的效果及關鍵方法。

參考文獻:

  1. Jef Akst. (2014, September 8). FDA Gives Nod to Melanoma Drug. Retrieved from https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/40943/title/FDA-Gives-Nod-to-Melanoma-Drug/
  2. McDermott, D. F., & Atkins, M. B. (2013). PD-1 as a potential target in cancer therapy. Cancer Medicine, n/a-n/a. doi:10.1002/cam4.106
  3. Okazaki, T., Chikuma, S., Iwai, Y., Fagarasan, S., & Honjo, T. (2013). A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. Nature Immunology14(12), 1212-1218. doi:10.1038/ni.2762

圖片來源:http://0rz.tw/4K1rq

撰文|宋侑倖
修訂|劉馨雅

 

About the author

Investigator團隊

2013年,憑著一股對學術研究的熱忱,一群海內外學生與社會新鮮人成立了「The Investigator Taiwan 臺灣生物科學研發策進社群」。這五年社群持續成長,到現在成員超過百名,背景橫跨基礎研究、臨床、產業各領域。我們透過經營平台、生醫報導與活動交流、協助媒合學習對象等多元面向,為臺灣的生醫領域創造了許多正面價值。