癌症是如何讓免疫系統變得盲目：改變代謝，扭轉頹勢

我們的免疫系統會將不屬於身體的外來物給排除，像是病原菌、病毒或是腫瘤細胞。我們的細胞每天都會有發生突變，這些不正常的細胞在還沒有變成腫瘤前就會被免疫系統偵測到，進而被排除。那為何我們仍然會有風險發生癌症呢？癌症組織微環境（Cancer microenvirnment）近幾年來被指出可能與免疫系統失去功能有息息相關。人體內免疫 T 細胞負責去偵測不正常細胞並且毒殺，最近科學家發現癌症微環境會去影響免疫 T 細胞的新陳代謝，進而影響其功能。人體內前驅性T細胞（Naïve T cell，未分化的細胞）會分化成作用性 T 細胞（effector T cell）或記憶型 T 細胞（memory T cell），從代謝的觀點來看，前驅 T 細胞傾向有氧呼吸（oxidative phosphorylation），有氧呼吸佔 96%，無氧呼吸則佔了 4%。然而，當分化成作用性 T 細胞時就會傾向使用無氧呼吸（glycolysis），並且快速大量生長，目前認為的原因（1）無氧呼吸可以快速提供能量以提供短時間內大量生長。（2）無氧呼吸過程的中間產物能直接補充細胞生長所需的物質。此外，記憶型 T 細胞則是傾向使用脂肪酸當作能量來源。

那癌症細胞所建立的微環境是如何影響免疫 T 細胞的新陳代謝呢？腫瘤在快速生長的過程中會將周遭的養分氧氣耗盡，造成缺氧的環境，另外也會分泌乳酸使得環境變酸，這樣的環境會抑制 T 細胞的生長及功能。另外一方面缺氧的微環境會誘使癌症細胞內的低氧誘導因子-1 alpha（hypoxia-inducible factor-1 alpha, HIF-1 alpha）蛋白表現，HIF-1 alpha 目前被認為與腫瘤組織的血管新生、癌症細胞存活以及抗藥性有關。這樣的微環境除了增加癌症細胞的存活外，也會誘導前驅性 T 細胞分化成促發炎相關的輔助性 T 細胞 17（Th17 cell），使得腫瘤組職呈現慢性發炎的環境，更助於腫瘤的生長，因此腫瘤組織可以透過建立了一個造成免疫能力受到抑制來輔助其適合生長的微環境。

目前科學家提出了一個治療癌症的新策略，想法源自於目前研究認為肥胖是一種慢性發炎的狀態，而且這樣的慢性發炎能促進癌症的產生。在研究中若使用 ERK 及 mTOR 蛋白的抑制劑能抑制輔助性 Th17 細胞的活化，進而達到抑制慢性發炎的微環境產生。意謂著我們能透過改變免疫 T 細胞的活化，進而改變腫瘤的微環境。利用已知前驅 T 細胞分化成作用性 T 細胞或是記憶型 T 細胞所需的代謝機制，透過改變環境中的養分，促使前驅 T 細胞能分化成能毒殺腫瘤的作用性 T 細胞，就有機會能增加清除腫瘤細胞的能力。

參考文獻：

Mockler, M. B., Conroy, M. J., & Lysaght, J. (2014). Targeting T Cell Immunometabolism for Cancer Immunotherapy; Understanding the Impact of the Tumor Microenvironment. Frontiers in Oncology, 4. doi:10.3389/fonc.2014.00107