腫瘤微環境

【腫瘤環境免疫細胞全面觀（Immune Landscapes）】
最近的一項評估顯示在 2013 年，全球網路的資料量會超過 5000 億吉位元組（gigabyte, GB），這個趨勢也促成了大數據（Big data）的革命，生物資訊學、系統生物學相應崛起。Bindea G. 與 Galon J. 的研究團隊也將大數據的概念應用在 2013 年發表的論文中，從腫瘤微環境中取得大量的細胞資訊，並以高解析度的技術仔細分析腫瘤中不同階段、不同空間免疫細胞的組成，嘗試看清楚整個腫瘤微環境的 Immune Landscapes，並配合病人的 disease-free survival，企盼透過檢視腫瘤中免疫細胞群找出癌症病患最好的評估方法，甚至發展細胞療法。（細部報導）

【細胞的「光譜」理論，中間選民的存在】
然而，大數據下的分析其實忽略了一點，愈來愈多研究顯示，數量時常不一定能反應細胞本質，在腫瘤微環境中，相同的腫瘤細胞、甚至免疫細胞也會隨著腫瘤發展時間與空間的不同，而有不一樣的功能，甚至有時會大相逕庭地從抗腫瘤轉變成促腫瘤的反應。這樣轉變的過程並不是從無到有，而是像一個光譜表，除了兩端，大部分的細胞其實都坐落於之間，因應環境告訴它的傾向。例如，腫瘤中的巨噬細胞會因應腫瘤當中不同的細胞激素走向 M1 型或 M2 型的巨噬細胞。兩者的功能有著很大的差異，前者屬於典型的抗病原菌、抗腫瘤功能巨噬細胞，後者卻是耐受性、甚至促血管新生功能的巨噬細胞。除了免疫細胞，腫瘤細胞可塑性最具代表的 EMT (epithelial-mesenchymal transition) 近年來被視為癌症轉移重要的機轉。在表皮細胞（epithelial cell）和間質細胞（mesenchymal cells）特性之間，細胞隨著環境因子的刺激偏向任一方，會有截然不同的結果，甚至可用於評估病人癒後的結果與復發的機率。

因此，在面對複雜的癌症系統時，時間上、空間上腫瘤微環境的差異是近年來科學家檢視的重點，如果要更縝密的探究，需分成細胞群表現量的差異，以及該細胞群階段性功能的差異兩方面。如此一來，才能更全面地看清問題，尋求解方。

【細部報導】
腫瘤，是由於組織的不正常增生所形成的腫塊，其中惡性腫瘤就是我們避之唯恐不及的癌症。然而，腫瘤組織中所包含的不僅僅只是癌細胞而已，還有基質細胞（stromal cell）、新生血管（neovasculature）以及全部種類的免疫細胞。

而隨著資訊科技的發達，網際網路上充斥著大量的數據和資料，最近的一項評估顯示在 2013 年，全球網路的資料量會超過 5000 億吉位元組（gigabyte, GB），這個趨勢也促成了大數據（Big data）的革命，將影響每個領域的發展速度，而免疫學也不例外。Bindea G. 與 Galon J. 的研究團隊也將大數據的概念應用在 2013 年發表的論文中，從腫瘤微環境中取得大量的細胞資訊，並以高解析度的技術仔細分析腫瘤中免疫細胞的組成。Bindea G. 團隊在此項研究中，應用了系統生物學（Systematic Biology）的方法去量化 28 種不同的免疫細胞亞族群（subpopulation），包括了以流式細胞儀（Flow cytometry）分離免疫細胞，再用全基因體表現（Whole genome expression）、微陣列（Microarray）、免疫組織染色（Immunohistochemistry），辨識各個型態的白血球（leukocyte），最後再由實驗小鼠得到驗證。

作者從 153 位結腸直腸癌（colorectal cancer）的病人檢體分析，後天免疫細胞像是 T 細胞（T cell）、B 細胞（B cell）與 T 濾泡輔助細胞（T follicular helper cell, Tfh cell），與病人的 disease-free survival 正高度相關，特別是 MHC-II、B 細胞共同刺激分子（B cell co-stimulatory molecules）、T 細胞和 Tfh 細胞相關基因表現較高的病人，顯示毒殺性 T 細胞（cytotoxic T cell）和記憶性T細胞（memory T cell）在治療上的重要性。而大部分表現 CD8、CD45RO、CD57 和 FOXP3 的 T 細胞族群，隨著腫瘤的惡化，數量也跟著下降；相反地，B 細胞、中性球、巨噬細胞密度卻是上升的，腫瘤中免疫細胞的組成隨著時間持續改變。進一步的分析還發現，趨化激素 CXCL13 和細胞激素 IL-21 的表現，與病人 disease-free survival 呈現正相關，並且扮演了關鍵的角色，腫瘤的形成與 CXCL13 表現下降有關。

研究者們透過收集大量數據，嘗試看清楚整個 Immune Landscapes，而讓我們了解當癌症惡化時，免疫細胞組成的改變，也提供了癌症病患在預後上，一項比傳統 TNM 系統更準確、更有參考價值的依據。實際上，Bindea G. 的發現與其他科學家的研究有一致的結果（Fridman et al.,2012），而目前臨床上較有效的癌症免疫療法，也都必須依賴這些內源性的 T 細胞，例如：Adoptive tumor-infiltrating lymphocytes transfer therapy（Restifo et al.,2012）和針對 CTLA-4、PD1-PDL1 的抗體療法（Topalian et al.,2012）。雖然這項研究得到腫瘤微環境中的詳細數據，要能夠成為癌症病患治療的參考準則，尚言之過早，然而藉由日新月異的軟體工具，我們得以嚴謹地分析得到的巨量資料，使其成為實用的資訊，並在未來激發出更新的、更有效的癌症免疫療法。

參考文獻：

Restifo, N. A. (2013). A “Big Data” View of the Tumor “Immunome”. Immunity, 39(4), 631-632. doi:10.1016/j.immuni.2013.10.002
Bindea, G. A., Mlecnik, B., Tosolini, M., Kirilovsky, A., Waldner, M., Obenauf, A., … Galon, J. (2013). Spatiotemporal Dynamics of Intratumoral Immune Cells Reveal the Immune Landscape in Human Cancer. Immunity, 39(4), 782-795. doi:10.1016/j.immuni.2013.10.003

圖說：腫瘤內的細胞組成。腫瘤是一個眾多細胞的混合體，包含了免疫細胞、基質細胞，還有新生血管。