免疫學 微生物與免疫學 癌症生物學 細胞與發育生物學

腫瘤微環境

【腫瘤環境免疫細胞全面觀(Immune Landscapes)】
最近的一項評估顯示在 2013 年,全球網路的資料量會超過 5000 億吉位元組(gigabyte, GB),這個趨勢也促成了大數據(Big data)的革命,生物資訊學、系統生物學相應崛起。Bindea G. 與 Galon J. 的研究團隊也將大數據的概念應用在 2013 年發表的論文中,從腫瘤微環境中取得大量的細胞資訊,並以高解析度的技術仔細分析腫瘤中不同階段、不同空間免疫細胞的組成,嘗試看清楚整個腫瘤微環境的 Immune Landscapes,並配合病人的 disease-free survival,企盼透過檢視腫瘤中免疫細胞群找出癌症病患最好的評估方法,甚至發展細胞療法。(細部報導)

【細胞的「光譜」理論,中間選民的存在】
然而,大數據下的分析其實忽略了一點,愈來愈多研究顯示,數量時常不一定能反應細胞本質,在腫瘤微環境中,相同的腫瘤細胞、甚至免疫細胞也會隨著腫瘤發展時間與空間的不同,而有不一樣的功能,甚至有時會大相逕庭地從抗腫瘤轉變成促腫瘤的反應。這樣轉變的過程並不是從無到有,而是像一個光譜表,除了兩端,大部分的細胞其實都坐落於之間,因應環境告訴它的傾向。例如,腫瘤中的巨噬細胞會因應腫瘤當中不同的細胞激素走向 M1 型或 M2 型的巨噬細胞。兩者的功能有著很大的差異,前者屬於典型的抗病原菌、抗腫瘤功能巨噬細胞,後者卻是耐受性、甚至促血管新生功能的巨噬細胞。除了免疫細胞,腫瘤細胞可塑性最具代表的 EMT (epithelial-mesenchymal transition) 近年來被視為癌症轉移重要的機轉。在表皮細胞(epithelial cell)和間質細胞(mesenchymal cells)特性之間,細胞隨著環境因子的刺激偏向任一方,會有截然不同的結果,甚至可用於評估病人癒後的結果與復發的機率。

因此,在面對複雜的癌症系統時,時間上、空間上腫瘤微環境的差異是近年來科學家檢視的重點,如果要更縝密的探究,需分成細胞群表現量的差異,以及該細胞群階段性功能的差異兩方面。如此一來,才能更全面地看清問題,尋求解方。

【細部報導】
腫瘤,是由於組織的不正常增生所形成的腫塊,其中惡性腫瘤就是我們避之唯恐不及的癌症。然而,腫瘤組織中所包含的不僅僅只是癌細胞而已,還有基質細胞(stromal cell)、新生血管(neovasculature)以及全部種類的免疫細胞。

而隨著資訊科技的發達,網際網路上充斥著大量的數據和資料,最近的一項評估顯示在 2013 年,全球網路的資料量會超過 5000 億吉位元組(gigabyte, GB),這個趨勢也促成了大數據(Big data)的革命,將影響每個領域的發展速度,而免疫學也不例外。Bindea G. 與 Galon J. 的研究團隊也將大數據的概念應用在 2013 年發表的論文中,從腫瘤微環境中取得大量的細胞資訊,並以高解析度的技術仔細分析腫瘤中免疫細胞的組成。Bindea G. 團隊在此項研究中,應用了系統生物學(Systematic Biology)的方法去量化 28 種不同的免疫細胞亞族群(subpopulation),包括了以流式細胞儀(Flow cytometry)分離免疫細胞,再用全基因體表現(Whole genome expression)、微陣列(Microarray)、免疫組織染色(Immunohistochemistry),辨識各個型態的白血球(leukocyte),最後再由實驗小鼠得到驗證。

作者從 153 位結腸直腸癌(colorectal cancer)的病人檢體分析,後天免疫細胞像是 T 細胞(T cell)、B 細胞(B cell)與 T 濾泡輔助細胞(T follicular helper cell, Tfh cell),與病人的 disease-free survival 正高度相關,特別是 MHC-II、B 細胞共同刺激分子(B cell co-stimulatory molecules)、T 細胞和 Tfh 細胞相關基因表現較高的病人,顯示毒殺性 T 細胞(cytotoxic T cell)和記憶性T細胞(memory T cell)在治療上的重要性。而大部分表現 CD8、CD45RO、CD57 和 FOXP3 的 T 細胞族群,隨著腫瘤的惡化,數量也跟著下降;相反地,B 細胞、中性球、巨噬細胞密度卻是上升的,腫瘤中免疫細胞的組成隨著時間持續改變。進一步的分析還發現,趨化激素 CXCL13 和細胞激素 IL-21 的表現,與病人 disease-free survival 呈現正相關,並且扮演了關鍵的角色,腫瘤的形成與 CXCL13 表現下降有關。

研究者們透過收集大量數據,嘗試看清楚整個 Immune Landscapes,而讓我們了解當癌症惡化時,免疫細胞組成的改變,也提供了癌症病患在預後上,一項比傳統 TNM 系統更準確、更有參考價值的依據。實際上,Bindea G. 的發現與其他科學家的研究有一致的結果(Fridman et al.,2012),而目前臨床上較有效的癌症免疫療法,也都必須依賴這些內源性的 T 細胞,例如:Adoptive tumor-infiltrating lymphocytes transfer therapy(Restifo et al.,2012)和針對 CTLA-4、PD1-PDL1 的抗體療法(Topalian et al.,2012)。雖然這項研究得到腫瘤微環境中的詳細數據,要能夠成為癌症病患治療的參考準則,尚言之過早,然而藉由日新月異的軟體工具,我們得以嚴謹地分析得到的巨量資料,使其成為實用的資訊,並在未來激發出更新的、更有效的癌症免疫療法。

參考文獻:

  1. Restifo, N. A. (2013). A “Big Data” View of the Tumor “Immunome”. Immunity39(4), 631-632. doi:10.1016/j.immuni.2013.10.002
  2. Bindea, G. A., Mlecnik, B., Tosolini, M., Kirilovsky, A., Waldner, M., Obenauf, A., … Galon, J. (2013). Spatiotemporal Dynamics of Intratumoral Immune Cells Reveal the Immune Landscape in Human Cancer. Immunity39(4), 782-795. doi:10.1016/j.immuni.2013.10.003

圖說:腫瘤內的細胞組成。腫瘤是一個眾多細胞的混合體,包含了免疫細胞、基質細胞,還有新生血管。

本文感謝NUS黃韻如教授的分享
後續將會有更細部關於的報導
http://news.nus.edu.sg/highlights/8376-scoring-scheme-predicts-cancer-spread

撰稿|姚京含,呂理峰
修訂|劉馨雅

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