消除恐懼－利用記憶的「再固化」改變基因的表觀遺傳學調控

最近電費又喊漲，相信許多人都跟小編一樣常常看著自己的荷包縮水而感到恐懼。雖然政府表示「漲久了，就習慣了」，但是怕久了，真的就會習慣、比較不怕嗎？來自 MIT 的研究表示，對特定事物害怕久了不但還是很怕，而且還很難從恐懼中走出來，類似的病症包含「創傷後心理壓力緊張症候群（PTSD）」。還好，現在我們可能可以透過藥物來消除恐懼。

美國麻省理工學院蔡立慧教授的研究團隊發現，我們可以藉由操縱恐懼的「再固化（reconsolidation）」來改變我們對於恐懼的記憶，而調控的關鍵就在於一個影響表觀遺傳學的重要蛋白－HDAC2（Histone DeACetylases 2）。首先，研究團隊先利用巴伐洛夫古典制約的方式，讓實驗小鼠在聽到特定音調時給予電擊，而小鼠受到驚嚇時會有「動作定格」的表現。小鼠在施予音調與電擊一段時間後就會產生對特定音調的恐懼，之後移除電擊刺激，這些受過訓練的小鼠只要聽到特定音調還是會產生定格的恐懼反應，這就是所謂的「對恐懼的記憶」。

訓練後的小鼠被此團隊分為「短間隔」、「長間隔」兩組，分別在訓練後 1 天以及 30 天後做「恐懼記憶消除」的實驗（就是只給音調不給電擊，恐懼定格的反應就會逐漸變弱；此階段若持續給予電擊則是會加深恐懼的記憶，就是所謂的「再固化時期」）。他們發現，短間隔組很快就擺脫對特定音調恐懼的記憶，而長間隔組則還是有大部分個體表現恐懼定格的反應。他們發現當短間隔組的小鼠再次接觸特定音調時，其大腦海馬迴處的組蛋白有相對大量乙醯化的現象，因此藉由乙醯化調控路徑追蹤到了 HDAC2。一般而言 HDAC2 會持續連接在染色質上，防止連接處的組蛋白被乙醯化而解開，進而抑制下游基因的表現。其中一個關鍵的連接處就是 cFos（一個常用於表示神經活化的生物標記）的啟動子區域，在此研究中也用來表示神經的可塑性（neuron plasticity）增加。

在短間隔小鼠的腦中，HDAC2 會受到一氧化氮合成路徑（NO synthetic pathway）的作用而與染色質分離；而在長間隔小鼠的腦中 NOS 路徑並不會啟動，HDAC2 仍持續抑制著下游基因，因此神經可塑性不高，會持續的對恐懼有所記憶。研究團隊使用了 NO 的抑制劑－L-NAME 與加強劑 MOL（molsidomine）進行實驗後，證實可以消除長間隔小鼠的恐懼記憶。然而阻斷 NO 的合成影響的生理反應很多，在醫療使用上並不理想。於是該研究團隊使用了 HDAC2 的抑制劑－CI-994，也看到了能夠消除恐懼記憶的效果。

此研究結果表示，未來我們可能可以利用表觀遺傳學的調控，來發展消除恐懼或痛苦記憶的醫療，但是忘記恐懼是不是真的 Z>B 就不好說了。

小編極力推薦大家去看原始論文，其中實驗的設計相當的精彩噢！