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Epigenetic Inheritance 的挑戰與 H3K9me2 的遺傳

上一篇報導中我們提到了許多生物性狀的遺傳無法單由基因解釋,而可能會牽涉到表觀遺傳的機制,科學家於是提出了表觀遺傳繼承(epigenetic inheritance)的假說。雖然說我們有越來越多的分子生物學證據支持這個假說,然而仍然有許多機制可能用來解釋我們所觀察到的遺傳現象,像是出生以後親代的影響(paternal effect)或者胎兒在子宮內所受到的刺激(可能來自賀爾蒙、藥物、腸道菌叢等)。除了後天的影響,也有科學家指出 DNA 序列本身也可能在親代和子代共同的表觀遺傳修飾中扮演角色,舉例來說:果蠅 DNA 中含有稱為 Polycomb response element(PRE)的序列會吸引 Polycomb group(PcG)protein 使該區域的組蛋白帶有 H3K27me3 標記進而形成異染色質(heterochromatin)結構,類似的例子也可在酵母菌(Schizosaccharomyces pombe)上觀察到。這些觀察衍生了一個問題:儘管抑制性的表觀遺傳標記(H3K27me3、H3K9me3、DNA methylation)往往被假定會隨著細胞複製分派、遺傳到子代細胞中,然而如果特定 DNA 序列才是決定親代和子代間表觀遺傳體相似度的關鍵因子的話,那麼,是否意味著所謂「表觀遺傳繼承」其實並不存在?
這個問題在今年四月《Science》中的兩篇研究中有了解答。來自英國愛丁堡大學的 Robin C. Allshire 研究團隊與來自霍華休斯醫學研究所的 Danesh Moazed 研究團隊同時以酵母菌為素材,利用其僅有單一 H3K9 methyltransferase(即 Clr4)的特性進行研究。研究者在不含有任何已知抑制序列(如上文的 PRE)的 ade6 上游插入 4xtetO 序列,並讓 TetR 與 ClR4 形成融合蛋白。當 tetO 與 TetR-ClR4 結合時,ade6 表現就會受抑制(菌落也將呈紅色)且周遭染色質上的 H3K9me2 含量將會提高;相反地,當加入四環黴素(tetracycline,圖中的 AHT)到培養基以後,TetR 就會游離使 ade6 得以被轉錄(菌落隨之變白),而周遭染色質上的 H3K9me2 將減少。

Allshire 團隊記錄加入 AHT 以後 ade6 周遭染色質 H3K9me2 隨細胞週期下降的情形。原先認為在 S 期,H3K9me2 會因為分派到兩套 DNA 上而被稀釋而出現顯著下降,然而研究結果卻顯示 H3K9me2 儘管隨細胞週期逐漸下降,卻未在 S 期觀察到顯著變化。這暗示了染色質標記的下降可能不是因為「稀釋」而可能有組蛋白去甲基酶(histone demethylase,HDM)參與其中。

經過一系列測試,研究團隊找到了 Epe1 這個關鍵的 HDM。當 epe1 發生突變時,H3K9me2 在加入 AHT 以後的下降幅度將大幅減少且紅色菌落比例增加,這暗示了即便 TetR-ClR4 離開了 ade6,H3K9me2 該抑制性表觀遺傳標記將仍傾向被維持而不會被突變的 Epe1 所移除,因而抑制 ade6 的轉錄。進一步測試在 epe1 突變下,H3K9me2 含量在不同代數酵母菌的變化,發現和對照組相比,epe1 突變的子代酵母菌也更傾向維持 H3K9me2 含量。Moazed 團隊更指出:在 epe1 突變下,ade6 的轉錄抑制可高達五十代以上。

這兩篇研究告訴了我們幾個事實:首先,表觀遺傳繼承的現象在不倚賴任何已知的抑制性 DNA 序列下一樣可完成;第二,H3K9 上甲基化是一種可遺傳的表觀遺傳標記;最後,組蛋白甲基酶和去甲基酶的平衡對於調控子代細胞染色質結構的形成極具重要性。未來倘能就此方向對細胞的整個表觀遺傳體的不同標記進行記錄並分析相信定能有更多收穫。

 

圖片來源:https://tinyurl.com/y9ocmucm

參考資料:

  1. Audergon, P. N., Catania, S., Kagansky, A., Tong, P., Shukla, M., Pidoux, A. L., & Allshire, R. C. (2015). Restricted epigenetic inheritance of H3K9 methylation. Science, 348(6230), 132-135. doi:10.1126/science.1260638
  2. Ragunathan, K., Jih, G., & Moazed, D. (2014). Epigenetic inheritance uncoupled from sequence-specific recruitment. Science, 348(6230), 1258699-1258699. doi:10.1126/science.1258699

撰文 | 賴怡惠

修訂 | 林映希

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