細胞與發育生物學 表觀遺傳學

基因開關的表觀遺傳修飾—人類大腦皮質的演化的關鍵

人體基因組約有 25,000 個基因,全部濃縮在一個細胞核內,它們是建構出整個人體的「材料」,而真正勾勒人體「藍圖」的編碼,則是在每個基因前端的調控元件,稱為「基因開關」。基因開關包含啟動子(promoter)、強化子(enhancer)、沈默子(silencer)、隔絕子(insulator)[1],它們決定了序列下游基因的表達。

過去我們已知黑猩猩(Pan troglodytes)與人類基因相似度高達99%,真正使彼此在演化的歷程上分家、讓人類發展出更高階的智能,或許就是取決於這些基因開關。基因開關在人類大腦皮質中涉及意識思維和語言,本篇發表於《Science》的研究指出:「儘管大腦皮質的發育在物種之間有一定的演化保守度,我們仍觀察到一些基因調控元件的改變,使得皮質生成(corticogenesis)有更多的細胞參與,進而改變神經元之間的交互作用,也許這正是人類生成更複雜的大腦皮質的關鍵。」

美國耶魯大學的 Noonan 團隊首先觀察人類大腦皮層形成過程,選擇受精後 7 週(大腦皮質神經元開始由深層往表層移動),以及受精後 12 週(大腦皮質開始出現前後分區)的胚胎 [2]。他們發現在此時期,組蛋白 H3K27ac 與 H3K4me2 的修飾區域以及啟動子與強化子的結合會隨著發育階段而增減。他們辨別了 22,139 個啟動子以及 52,317 個強化子的活性,並且發現約有 16,473 個強化子在大腦皮質中,負責調控神經元增殖、移行、皮質圖譜(cortex patterning)的建構。

接著作者比較上述基因在人類、恒河猴(Macaca mulatta)和小鼠大腦皮質中表觀遺傳修飾程度。他們發現在這些基因的調控元件上,不同物種的 H3K27ac 與 H3K4me2 的修飾程度很不相同,這直接影響了啟動子和強化子的作用,導致下游基因的表現開始產生差異。在人類的大腦皮質基因中 H3K27ac 與 H3K4me2 的活性為三者最高,恆河猴次之,而小鼠則是最少。再透過生物資訊學的分析,歸納出相互調控或彼此關聯性較高的訊息傳遞路徑,他們發現調控人類大腦皮質分化時的基因群組比恆河猴多出 2 組;比小鼠多出 20 組,因此推論這些基因開關的表觀遺傳修飾,很可能正是人類大腦皮質複雜化的關鍵。

總結,相較恒河猴和小鼠的大腦皮層,在人類大腦皮質中的表觀遺傳調控增加許多,反映人類大腦皮質細胞的協調和複雜性。「為何人類發展出高度智能?」此研究結果提供了一個明確的解釋方式,對於未來在物種演化或神經發育的研究上建立了一個重要的里程碑。

參考資料:

  1. Riethoven, J. M. (2010). Regulatory Regions in DNA: Promoters, Enhancers, Silencers, and Insulators. Methods in Molecular Biology, 33-42. doi:10.1007/978-1-60761-854-6_3.
  2. Reilly, S. K., Yin, J., Ayoub, A. E., Emera, D., Leng, J., Cotney, J., … Noonan, J. P. (2015). Evolutionary changes in promoter and enhancer activity during human corticogenesis. Science, 347(6226), 1155-1159. doi:10.1126/science.1260943.
  3. Mapping ‘switches’ that shaped the evolution of the human brain. (2015, March 5). Retrieved from https://www.sciencedaily.com/releases/2015/03/150305152105.htm.
  4. Yale researchers map ‘switches’ that shaped the evolution of the human brain. (2015, March 5). Retrieved from https://news.yale.edu/2015/03/05/yale-researchers-map-switches-shaped-evolution-human-brain.

撰稿人|彭奕憲

Noonan 團隊比較 H3K27ac 與 H3K4me2 在人類、恒河猴和小鼠大腦
皮質中表觀遺傳修飾程度。圖片來源:doi:10.1126/science.1260943

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