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生物體軸發育之數學建模

多細胞生物的體軸(axis)與體節(segment)的形成在發育生物學中一直是個引人入勝的議題。早在二十世紀初,有許多科學家便嘗試為這個謎團提供解答,其中一個廣為接受的理論就是 Lewis Wolpert 在 1960 年代綜合各家說法的 “French-flag model”,也就是由源頭細胞產生特定型態素(morphogen)擴散至下游形成濃度梯度,沿著該梯度上的細胞因感受到的型態素濃度的差異而有了不同的分化(註一)。不過,這些型態素的本質究竟為何一直要到 1980 年代 Christiane Nusslein-Volhard 和 Eric F. Wieschaus 等人的果蠅胚胎實驗以後才逐漸明朗。
如今已有非常多種的型態素被報導並就其功能和機轉進行徹底的研究。科學家根據他們作用的機轉嘗試將這些型態素予以歸類(ref. 3)。其中 Hedgehog、Wnt 這些分子被視為一類,這類分子的特色在於其下游基因的啟動子(promoter)上,會與不同的轉錄因子(transcription factor)結合,並在不同情境下對於轉錄的活化與否有著截然相反的功能。舉例來說:Hedgehog 是控制生物體腹背體軸(Dorsal-Ventral axis)的重要因子。在神經管(neural tube)發育過程中,Hedgehog 從脊索(notochord,NC)的腹側細胞分泌而向背側擴散,接受到 Hedgehog 分子的細胞將使胞內轉錄因子 Gli 免於被蛋白酶體(proteasome)切割,進而促進神經管細胞轉錄往腹側細胞分化的基因;相反地,未接受到 Hedgehog 的細胞,其胞內的 Gli 則會被蛋白酶體切割,雖然仍會結合到 DNA 上,卻會抑制細胞轉錄往腹側細胞分化的基因。
近年來科學家開始追求將上面定性的描述轉化為定量的敘述,希望能夠更精確地解釋及預測生物發育的過程。在單細胞生物中,我們可以相對精確操控特定上游分子的濃度觀察下游基因表現量的變化,然而在多細胞生物中,這樣的實驗顯然難以進行。為了解決這個問題,來自麻省理工學院的 Alexander van Oudenaarden 的研究團隊於是將這個問題反過來處理:以上述 Hedgehog-Gli 這個相對簡單的系統做為模型,將下游基因(Gli 1、Ptch 1)表現量當作是活化子(activator,A)的 Gli 與抑制子(repressor,R) Gli 蛋白的函數,以化約的數理模型,反推上游活化子與抑制子在不同位置和發育階段的分布情形。研究團隊將計算所得之結果用以預測其他基因的表現以及在剔除 Gli 的小鼠中神經管的基因表現,發現都能和實驗數據大致吻合。進一步將該模型應用到小鼠肢體腹背軸向發育(一樣由 Hedgehog 所調控),發現在調整若干參數以後一樣也有良好的預測力。

藉由這個模型,研究團隊觀察到除了活化子與抑制子的濃度以外,未被任何 Gli 結合的下游基因的基礎表現量也決定了其是否能靈活地為活化子和抑制子所調控。例如:Gli 1 基礎表現量極低,因此主要受活化子所調控;Ptch 1 基礎表現量較高,也因此對活化子和抑制子的濃度變化都能產生反應。

 

先前提到許多其他型態素和 Hedgehog 的訊息傳遞路徑一樣,都有著「同一個分子,在不同情境下有著相反功能」的特性。該模型是否真能如研究團隊所說的適用於其他型態素的訊息傳遞值得觀察。而該模型作為「元件」與其他模型組合也相當地令人期待!

※ 註一:“French-flag model” 中尚有一個關於「閾值」(threshold)的假說。不同位置細胞感受到的型態素低於獲高於特定「閾值」將會決定細胞的命運(當初科學家以藍、白、紅標註沿著梯度上不同細胞的命運,看起來很像法國國旗,因此該模型才被稱為 French-flag model)。至於這個「閾值」究竟如何產生,我們會在本月中的文章為大家報導最新研究的闡釋。

 

圖說:以數理模型定量描述神經管中基因的調控 圖片來源:http://goo.gl/kyJQPS

 

參考資料:

  1. Junker, J., Peterson, K., Nishi, Y., Mao, J., McMahon, A., & Van Oudenaarden, A. (2014). A Predictive Model of Bifunctional Transcription Factor Signaling during Embryonic Tissue Patterning. Developmental Cell31(4), 448-460. doi:10.1016/j.devcel.2014.10.017
  2. Rogers, K. W., & Schier, A. F. (2011). Morphogen Gradients: From Generation to Interpretation. Annual Review of Cell and Developmental Biology27(1), 377-407. doi:10.1146/annurev-cellbio-092910-154148
  3. Barolo, S. (2002). Three habits of highly effective signaling pathways: principles of transcriptional control by developmental cell signaling. Genes & Development16(10), 1167-1181. doi:10.1101/gad.976502

撰文|李政霖

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