廣告上有一句經典台詞，“肝若不好，人生是黑白的”。
肝臟是人體內極為重要的器官，主要負責各種物質的代謝反應以及解毒作用。肝臟也是人體內少數俱有強烈再生能力的器官之一，然而，伴隨著年齡的增長，肝臟再生的能力也急遽降低。此外，先天因素（突變遺傳）以及後天影響（環境飲食）也能誘發不同程度的肝臟疾病，造成肝功能失調以及肝臟衰竭，影響人體健康甚至導致死亡。長久以來，肝病也一直是人類致死疾病中的前幾大原因之一。因此，科學家們不斷地嘗試瞭解肝臟的再生機制。然而，目前對於肝臟再生的研究，大部份還僅限於利用老鼠活體上的實驗，以及使用能夠長期離體培養（in vitro cell culture）的癌化肝臟細胞株。而少部份使用離體培養正常細胞的研究，則因為不能長時間維持培養細胞的基因體穩定性，無法滿足大規模實驗的需求。
Hans Clevers 所率領的團隊，率先提出上述問題的解答！來自荷蘭 Hubrecht Institute 實驗室，他們近期主要研究關於成體幹細胞（adult stem cell）的特性，如何將這些研究成果拓展到人體再生醫學上的應用。他們發表了許多劃時代的研究成果，包括描述人體內各種不同器官組織（包括腸道、肝臟、胰臟、胃）內成體幹細胞族群的基因表現特性，以及成功開發出將單一幹細胞從器官分離，進行長時間離體培養，並誘導成為俱有正常功能性類器官（organoid）的技術。
而研究團隊中的 Meritxell Huch 博士，更是研究肝臟再生，肝臟幹細胞，以及改良離體培養系統的佼佼者。她率領的研究團隊，在 2014 年發表於自然（Nature）的一篇文章當中，詳盡的描述了如何將單顆表現 Lgr5 的老鼠肝臟細胞，離體培養成俱有肝實質細胞（liver hepatocyte）的類器官。最後這些肝臟類器官可以移植到肝臟受損的老鼠體內，證明其對於再生醫學上的潛力。而在本篇研究中，Meritxell Huch 博士更進一步將研究擴展到人體上，改良過往人類肝臟細胞離體培養的系統，使人類肝臟細胞能長時間離體培養到一年以上（過往的系統最長只能維持大概幾週），並且誘導使之形成俱有成熟肝臟實質細胞（mature liver hepatocyte）的類器官。他們的實驗甚至指出，肝臟細胞中的導管細胞（ductal cell）是離體培養中形成類器官的細胞來源。
更重要的是，離體培養超過一年的肝臟細胞，比藉由使用胚胎幹細胞（embryonic stem cells, ESCs）或是誘發性全能型幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）分化而來的肝臟細胞類器官，俱有更穩定的基因體組合和更低的核苷酸突變率，更適合臨床醫療上的用途（如器官移植）。此外，他們也利用該項技術離體培養了從病人體內分離出帶有遺傳性突變基因體的肝臟細胞，提供了未來對於遺傳性肝病治療上的研究平台。
雖然還需要進一步的實驗以建立成熟的細胞療法，但這個研究成果，的確為肝臟疾病的治療帶來相當大的想像。期盼不久的未來，科學家們能將離體器官培養以及移植的技術，成功運用到人體臨床治療。
圖說：長時間離體培養人類肝臟細胞 圖片來源：http://goo.gl/ooUjTb
參考資料：
- Huch, M., Gehart, H., Van Boxtel, R., Hamer, K., Blokzijl, F., Verstegen, M., … Clevers, H. (2015). Long-Term Culture of Genome-Stable Bipotent Stem Cells from Adult Human Liver. Cell, 160(1-2), 299-312. doi:10.1016/j.cell.2014.11.050
- Huch, M., Dorrell, C., Boj, S. F., Van Es, J. H., Li, V. S., Van de Wetering, M., … Clevers, H. (2013). In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration. Nature, 494(7436), 247-250. doi:10.1038/nature11826
- Mini-liver research to reduce animal use in science [Video file]. (2014, February 26). Retrieved from https://www.youtube.com/watch?v=gk2T1buHrDc
撰文 | 劉尚昀
修訂 | 熊浩安
