帕金森氏症（Parkinson’s disease，PD）致病的機轉係因位於中腦內黑質（substantia nigra，SNg）分泌多巴胺（dopamine, DA）的神經元退化所造成（圖 B）。DA neuron 藉由支配紋狀體（striatum）的神經元調控基底核（basal ganglia）的迴路，進而影響動作的啟動、修飾以及肌肉的張力，當 SNg 過多的 DA neuron 死亡時便會產生各種動作障礙。
2001 年科羅拉多大學 Stanley Fahn 教授所率領的研究團隊指出：藉由移植從胎兒中腦獲取的多巴胺神經元（fetal VM neuron）至較年輕的 PD 族群（< 60歲）將有臨床上的療效。然而，由於使用經墮胎方式獲取的組織牽涉敏感的道德爭議，2014年十一月，瑞典隆德大學由 Malin Parmar 所帶領的團隊轉而利用爭議稍小的胚胎幹細胞，成功地在小鼠身上驗證了：由胚胎幹細胞（embryonic stem cell，ESC）生成的多巴胺類神經元（hESC-DA）能夠長時間存活在小鼠體內，並且能夠具有與fetal VM neuron相似的功能。然而，更重要的是，並由於hESC-DA神經元能夠具有長距離且目標專一性的分佈，相當有希望能夠增加臨床治療的成效。
【移植 hESC-DA 與移植 fetal VM 神經元有著相似修復功能】
團隊首先面臨的問題是，移植的 hESC-DA 究竟是否有功能？研究團隊以 6-羥基多巴胺（6-OHDA）注入單側紋狀體破壞 DA neuron。接著將 hESC-DA 植入紋狀體中。以正子掃描（positron emission tomography, PET）觀察植入前後的變化，發現移植後位於紋狀體的 18F-Fallypride 的結合區域縮小而 18F-LBT999 結合區域增加＜註一＞，暗示了紋狀體的有許多新生的 DA neuron。免疫組織化學染色結果顯示該區域的確有高量的人類神經細胞，暗示了 PET 上的變化應係所植入的細胞生長而成。免疫螢光染色結果則指出這些植入的細胞的分化情形正常。以動物行為實驗加以驗證，發現在 amphetamine-induced rotation ＜註二＞移植後的小鼠旋轉的情形有顯著的下降， 顯示損傷的腦區已被移植的細胞修補。
而將上述結果與接受 fetal VM neuron 的小鼠比較，發現兩者結果並無太大分別。
【hESC-DA神經細胞能夠長距離且目標專一性的分佈】
雖然從以上小鼠的實驗證明 hESC-DA 有著臨床上的潛力，但考量到人腦彼暑腦遠來得大，衡量所移植的 hESC-DA 是否能夠長距離且專一性的分佈對於臨床應用便相當重要。研究團隊改將 hESC-DA 或 fetal VM 移植到小鼠 SNg，從切片結果得知這些植入的細胞其軸突（axon）可延伸至少 10mm 長至前腦區域。更重要的是，這些自 SNg 新生成的細胞仍然能夠依其後來所分化的型態形成軸突準確地去支配紋狀體、腹側背蓋區（ventral tegmental area）等區域。這析結果也都與先前利用 Fetal-VM 進行移植所獲得的結果相仿。
總結來說，此篇研究證明移植hESC-DA相當有潛力在臨床上達到與胚胎神經元在年輕帕金森氏症患者的臨床治療成效。除此之外，讀者未來或許可以期待道德爭議更小的誘導型幹細胞（iPSC）應用在PD上。
※ 註一：Fallypride 會與 Dopamine 受器 D2/D3 做結合，為 DA 的拮抗劑（antagonist）。移植後的小鼠因 DA 分泌量增加，競爭掉 Fallypride，因此 PET 上顯影範圍變小。LBT999 則是與突觸前神經元上的多巴胺轉運蛋白（DA transporter）結合，因此當移植後 DA neuron 增加，LBT999 能結合的位置也變多，故顯影範圍也擴大。
※ 註二：在 amphetamine-induced rotation 實驗中，受 6-羥基多巴胺（6-OHDA）造成腦區側邊損傷的小鼠，在施打安非他命後，會朝著腦區損傷的一邊持續的旋轉。
※ 註三：Tyrosine hydroxylase 將 Tyrosine 催化成 Dihydroxyphenylanlanine （Dopamine的前驅物）。
圖說：圖 (A) 此篇研究證實hESCs培養出來的多巴胺神經元與來自胚胎細胞的多巴胺神經元在老鼠的模型上有著臨床上的效果：如修復受損的神經傳導等。(B) 簡圖中顯示正常人與帕金森氏症患者分別的基底核（basal ganglia）運動神經元迴路的直接路徑與間接路徑差異。虛線顯示為連接在黑質緻密部（substantial nigra pars compacta, SNc）與殼核（putamen）間的受損的多巴胺神經元。紅色箭頭為抑制路徑，藍色為促進路徑。箭頭粗（活化程度增加）細（減少）代表帕金森氏症患者該神經元活化程度與正常的人差異。 圖片來源：http://goo.gl/5kSoRq
參考資料：
- Kesslak, J. P. (2001). Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease. Neuroreport, 12(7), A47. doi:10.1097/00001756-200105250-00002
- Stem cell transplants for Parkinson’s disease edging closer. (2018, August 27). Retrieved from https://www.sciencedaily.com/releases/2014/11/141106143643.htm
- Transplant of stem-cell-derived dopamine neurons shows promise for Parkinson’s disease. (2018, August 27). Retrieved from https://www.sciencedaily.com/releases/2014/11/141106131845.htm
撰文 | 邱亮源
修訂 | 熊浩安
