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你的 RNA 長得怎樣,重要嗎?

「去氧核糖核酸 (DNA) 轉錄成核糖核酸 (RNA) 後轉譯成蛋白質」,這句朗朗上口的話,是我們從國中生物課開始接觸到的分子生物中心法則 (Central Dogma, DNA-RNA-Protein)。然而,經過幾十年來研究,科學家慢慢揭開了核糖核酸世界裡更深層的複雜面。核糖核酸豐富多變的結構性和功能性,其實在生物體內也主動扮演著無可取代的重要角色。這些兼具結構性和功能性的核糖核酸分子,包括小分子片斷的 miRNA (microRNA),piRNA (Piwi-interacting RNA) ,甚至最近研究火紅的 long non-coding RNA 以及 crRNA (CRISPR RNA),在眾多研究中被發現參與生物體內各種不同的反應,並影響到個體生理現象的恆定,提供了細胞內對於基因表現更多層次的調控機制。不過,到目前為止對比於蛋白質結構研究上蓬勃發展,在核糖核酸的結構研究上仍沒有整體性以及概括性的實驗結果。

由張元豪 (Howard Chang) 教授率領的霍華德休斯 (HHMI)史丹佛大學 (Stanford University)研究團隊,是當代研究核糖核酸結構性和功能性最頂尖的實驗室之一。他們的團隊從過往發現眾多生物體內重要的大片斷非轉譯核糖核酸 (long non-coding RNA),到最新研究去解密這些非轉譯核糖核酸的功能,以及其調控基因表現的機制,均有重大貢獻。此外,他們也不斷地研發新實驗技術和研究方法。他們的研究成果,著實解開了許多前所未知但非常重要的模糊謎團。而在本篇的研究中,他們藉由另一個新技術 PARS (Parallel Analysis of RNA Structure),系統性地描述了人體內各種核糖核酸的二級結構,改變核糖核酸上不同單一序列對結構上的影響,以及其可能代表的意義。

他們對一組家庭成員(爸爸,媽媽,以及小孩)的淋巴母細胞群進行 PARS 建立核糖核酸二級結構圖譜,分析比較並歸納出下列幾點重點結論:
1. 在能夠轉譯產生蛋白質的核糖核酸序列上,他們發現在轉譯區之前的 5 端非轉譯區 (5’ UTR, untranslational region) 和之後的 3’ UTR,比真正轉譯區內有較多的二級結構 (secondary structure),符合基因表現轉譯機制的預期。

2. 局部二級結構參與原始轉錄核酸 (pre-mRNA) 的剪接機制。簡單來說,在前一個外顯子 (exon) 後端上的 AG 序列比後面接鄰外顯子前端上的 G/A 有比較低的二級結構 (AG 和 G/A 序列對核糖核酸中外顯子和內插子的剪接極為重要),
推測跟剪接蛋白 (spliceosome) 辨認反應機制有關。

3. 分析 miRNA 作用在核糖核酸序列的二級結構後,他們發現一段五個核苷酸並沒有二級結構的序列,會影響和 miRNA 作用途徑上一個重要蛋白質 Ago 的結合。這套方法未來可以用來更準確地預測 miRNA 的作用目標基因。

4. 在不同個體的細胞中,單一核苷酸的突變或置換,能對轉錄的核糖核酸二級結構產生很大的改變 (特定區域單股變雙股,或雙股變單股),並且,這些變異的結構能直接影響到基因的表現以及轉譯產生蛋白質的能力。

5. 因為這些單一核酸的變異能影響到其產物的二級結構,所以在演化功能上特別重要的基因區域,不容易找到會影響二級結構的突變,如能被 miRNA 調控的 3’UTR 以及與 RNA protein (RNP) 的結合位置 (binding site) 等。

總結來說,這篇研究讓我們更加瞭解到,核糖核酸的結構性和功能性是另一門廣大的世界。眾多未知且重要的部份,值得未來研究繼續深入。大家不妨在新年酒足飯飽之餘,撥空閱讀這篇文章。

撰稿|劉尚昀

PM|劉至堯

修訂|任怡昕

參考文獻:

  1. Wan, Y., Qu, K., Zhang, Q. C., Flynn, R. A., Manor, O., Ouyang, Z., … & Chang, H. Y. (2014). Landscape and variation of RNA secondary structure across the human transcriptome. Nature505(7485), 706.
  2. Wan, Y., Kertesz, M., Spitale, R. C., Segal, E., & Chang, H. Y. (2011). Understanding the transcriptome through RNA structure. Nature Reviews Genetics12(9), 641.

圖片來源:https://www.nature.com/articles/nrg3049#f1

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