一隻羊、兩隻羊、就算所有的羊都被你數盡了，睡意卻還是無影無蹤，你失眠了。在台灣 15 歲以上的成人，每四人中就有一人曾經為了失眠而苦惱。失眠，輕則讓人疲勞、不安、無精打采；重則使人頭痛、注意力不集中甚至會造成精神分裂。失眠，實在很令人困擾。有些人選擇用酒精來解決失眠問題，但其實酒精並不能保證深層睡眠。有些人尋求醫療協助，靠著藥物助眠，但醫生開出的處方藥中有 80% 都是苯二氮平類藥物（benzodiazepine, BZD），這類藥物很有可能會讓人上癮，病人在停止服藥後，往往會產生焦慮而且再度出現失眠的症狀。
美國 FDA 最近認可一種新型安眠藥 Belsomra，學名為 Suvorexant ，一種不會產生依賴性的新型安眠藥。在為期六個月的人體試驗中，沒有一個患者對 Belsomra 產生上癮的症狀。但其副作用為隔天仍然有可能會感覺到睡意 （next-day drowsiness）， 這在一些需要高度專注力的工作，例如開車上會造成困擾。還有病人出現頭痛，倦怠等副作用。但最重要的是，跟傳統安眠藥 BZD 不同，沒有一個人對 Belsomra 上癮。
以往傳統安眠藥是利用活化能夠舒緩焦慮的神經傳導物質來治療失眠，而現在 Suvorexant 是利用抑制保持清醒的神經傳導物質食慾素（Orexin） 來使人睡著。 Suvorexant 是一種食慾素受體競爭型抗拮劑，會和食慾素競爭食慾素受體（OX2R）。食慾素是一種具高度興奮作用的神經傳導物質，用來調節睡眠周期，主要使人能夠保持清醒。科學家找到了人類食慾素受體（OX2R）和食慾素結合時的結構，了解了兩者之間的交互作用，根據這些知識，我們也得以預測 OX2R 和其他抗拮劑的作用機制，例如 Suvorexant 和食慾素受體（OX2R）的結合，阻擋了食慾素受體（OX2R）和食慾素的結合，進而阻斷食慾素的訊息傳遞。以這些知識為改良基礎，便可發展對特定的睡眠疾病更有療效的藥物。
(a) hOX2R–PGS fusion protein 的全貌 (左)。橘色部分是hOX2R ，灰色部分是PGS domain， suvorexant 以黃色的球體標示，點線代表五個 amino acid 在 ECL2 中 β-hairpin 的頂端。 hOX2R–PGS fusion protein 在單位晶格內。(b) suvorexant-bound hOX2R (橘) 與 antagonist-bound M3R (綠) 的重疊圖。(c) Salt-bridge (洋紅色) 纏繞在 hOX2R 靠細胞外側。 suvorexant (黃色球體)，ECL3 此處隱藏。(d) hOX2R (橘)與 NTSR1 (藍)在部分活化狀態的構型。 suvorexant 以及 NTS8–13 agonist 以半透明的棒狀表示。
圖片來源：https://www.nature.com/articles/nature14035
撰稿人｜魏廷燕
修訂｜任怡昕
參考文獻：
- Yin, J., Mobarec, J. C., Kolb, P., & Rosenbaum, D. M. (2015). Crystal structure of the human OX 2 orexin receptor bound to the insomnia drug suvorexant. Nature, 519(7542), 247. doi: 10.1038/nature14035
