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再一次守護你:體外人造子宮系統

在 2010 年的統計資料中,全球一年約有一千五百萬名早產兒(未滿 37 週出生),意即每十名出生嬰兒就有一名以上的早產兒 [1];而 5.7% 的新生兒死亡率中最主要的原因即為早產 [2]。故在 2000 年聯合國的千禧年發展計畫(The Millennium Development Goals, MDG)期望在十五年內將新生兒死亡率降至 2.9% [2];2015 年公布的全球永續發展目標(Sustainable Development Goals, SDG)則期望在 2030 年將新生兒死亡率降至 1.2% [3]。然而就目前而言,預估在 2028 年才能達到千禧年發展計畫的目標,重要的解決方法之一即是提供簡便且有效的保溫、預防感染的早產兒處置方法。儘管在新生兒加護病房的發展下,死亡率已下降許多,甚至可以讓 22 週出生的嬰兒存活,但併發症如呼吸道疾病、敗血症、腦性麻痺的發生率仍居高不下 [4]。上述兩例顯示目前在早產兒的醫療照護上仍有不足,因此在 2017 年的 Nature Communications 期刊中,費城兒童醫院的研究團隊發表了體外人造子宮系統,希望可以提升新生兒存活率、減少早產兒併發症 [5]。

早在 1958 年,就已有體外人造子宮系統的研究 [6],但在這 50 年間,研究大多因敗血症、循環系統衰竭、血管痙攣等併發症而失敗告終。費城兒童醫院的研究團隊將先前的研究進行三項修正:無幫浦式動靜脈循環系統(pumpless arteriovenous circuit)、密閉「生物袋」設計(Biobag)、臍血管導管(umbilical artery and umbilical vein cannulation, UA/UV),大為改善實驗結果。研究目標主要為改善 23~25 週出生嬰兒的預後,實驗動物選擇 100 到 120 天妊娠年齡的小羊。「預後」在此處指的是早產兒的感染、血管痙攣等併發症,以及心肺器官發育是否成熟等。

傳統研究擔心胎兒心臟收縮力不足造成心臟衰竭,多在體外循環中加上幫浦,類似現在重症醫療中的「葉克膜體外維生系統(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)」,但如此一來需要施予實驗小羊一定量的抗凝血藥物,常造成溶血,甚至顱內出血。在本研究中,團隊首先將供氧的氧合器(人工肺)體積與阻力縮小、體外循環迴路長度下降,使整體體積達到約胎盤的大小,如此一來,即可僅利用實驗小羊的心臟提供動力,實驗發現不但凝血異常併發症減少,也未產生心臟衰竭的現象。

過去因為要從外界給予胎兒醫療支持系統,如理學檢查、抽血等,多不使用完全密閉系統,但相對地就容易產生感染,造成敗血症,且非密閉系統無法使胎兒的肺完全浸潤在類羊水液體中,引發肺部發育不全。在現今超音波技術提升,且團隊可以利用體外循環管路取得檢驗數據的前提下,此次研究利用完全密閉的生物袋(Biobag)設計:聚乙烯材質囊袋、循環管路、溫度計與抽吸管路,得以減緩感染發生,並維持肺部發育。

另外,以往為避免臍動脈或臍靜脈產生血管痙攣,多由頸動脈或頸靜脈接上導管,但卻因胎兒平均動脈壓不足以及右心壓力上升導致循環血流下降與水腫。因此為避免上述併發症,此次選擇使用將臍血管接上導管(umbilical artery and umbilical vein cannulation, UA/UV),同時為了降低血管痙攣的可能性,將導管的體積縮小到約 2 公分,且將其置於腹部筋膜之中,保留一段約 5 到 10 公分的原始臍帶,並保持體外循環的溫度,必要時利用罌粟鹼(papaverine)鬆弛血管平滑肌。

雖因實驗動物規範關係,研究最多只能讓實驗小羊在體外人造子宮中存活四個星期,但在研究期間內,不但能將循環血流、血氧飽和維持在如同子宮內的程度,更能維持心臟功能、肺部與腦部的正常發育。唯一較異常的檢驗數值在於因紅血球生成素不足產生的貧血現象,但在調降氧合器的血氧濃度,並給予紅血球生成素後即解決貧血問題。

費城兒童醫院團隊在此研究中證明改善 23~25 週出生嬰兒預後的可能性,希望可以提供目前新生兒加護病房處置的另一可能性,提供更簡便且有效的早產兒照護方法,降低新生兒死亡率。除此之外,也期望日後能治療胎兒生長遲緩與心肺發育不全,甚至可以提供研究胚胎學另一實驗模式。期待在經過後續的臨床試驗後,能給予原本來不及長大的巴掌天使們一個新的機會。

 

(a)體外人造子宮系統示意圖。 (b)妊娠年齡111天的實驗小羊。 (c)妊娠年齡135天的實驗小羊。圖片來源:https://goo.gl/eUcHwa

 

參考資料:

  1. Blencowe, H., Cousens, S., Oestergaard, M. Z., Chou, D., Moller, A., Narwal, R., … Lawn, J. E. (2012). National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. The Lancet379(9832), 2162-2172. doi:10.1016/s0140-6736(12)60820-4
  2. WHO | Born too soon. (n.d.). Retrieved from http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/born_too_soon/en/
  3. Sustainable Development Goal 3: Health. (n.d.). Retrieved from http://www.who.int/topics/sustainable-development-goals/targets/en/
  4. Patel, R. M., Kandefer, S., Walsh, M. C., Bell, E. F., Carlo, W. A., Laptook, A. R., … Stoll, B. J. (2015). Causes and Timing of Death in Extremely Premature Infants from 2000 through 2011. New England Journal of Medicine372(4), 331-340. doi:10.1056/nejmoa1403489
  5. Partridge, E. A., Davey, M. G., Hornick, M. A., McGovern, P. E., Mejaddam, A. Y., Vrecenak, J. D., … Flake, A. W. (2017). An extra-uterine system to physiologically support the extreme premature lamb. Nature Communications8, 15112. doi:10.1038/ncomms15112

  6. WESTIN, B., NYBERG, R., & ENHÖRNING, G. (1958). A Technique for Perfusion of the Previable Human Fetus. Acta Paediatrica47(4), 339-349. doi:10.1111/j.1651-2227.1958.tb07643.x

撰文 │張彥安
修訂 │楊仁龍

About the author

張彥安

國立陽明大學醫學系醫學系醫師科學家學程學生,目前在台北榮總實習。曾於Duke University計仁昌老師實驗室進行短期癌症生物學研究;生化所進行亨丁頓氏症相關分子生物學研究;參加2014國際合成生物學競賽(iGEM)。希望藉由Investigator了解更多不同面向的科學研究主題,並認識對生物醫學充滿熱情的同好。