尋找藥物一直是個熱門議題，2016 年的期刊 Nature Chemistry，刊登文章 ”Counting on natural products for drug design”，顯示近年科學家又把目光轉回自然界的化合物。本篇新聞將為各位摘要重點。
用天然化合物當作找尋新藥的起點有兩個好處：一來有些天然化合物雖然不符合現在歸納的藥物通則，但卻有效，表示這可能是一個值得探索的新方向; 二來隨著近年的研究方向想從平面分子走向立體，而目前合成藥物尚不具有天然化合物中許多的立體結構，因此天然化合物也許能啟發研究者設計出新的結構。
從天然化合物發展到合成藥物，有兩個重要的過程：找到主要架構（Scaffold）、找到藥物可以施用的標靶（Macromolecular Target）。以往難以使用天然化合物當作起點的原因是不知道可以結合什麼標靶，但最近的技術突破讓找到標靶變得更可行。近年幾大重要進展包含找到製造這些天然化和物的基因群並在基因體中定位、預測基因的產物，接著運用生物合成技術做出這些天然化和物及衍生物，而且電腦分子技術讓找架構、找標靶都變得更容易。
針對尋找架構，文中引述 Waldnann 的架構資料庫，依演算原理一層層拆解出化學結構（Chemography, Scaffold Tree），可以根據生物活性路線找出關鍵結構特徵。 Wetzel隨後根據相同架構拆解（Scaffold Extraction）的概念發展出 Scaffold Hunter軟體，使用效果比直接用 HTS（High-throughput Screening）更好。針對找標靶，文中提及虛擬平行標靶篩檢 （parallel virtual screening of targets），提供便宜可負擔且快速的篩檢途徑，從做為配體（ligand）的藥物分子出發，模擬其空間結構，然後辨識可能的受體。根據相同原理，Rollinger 隨後將立體藥物基團模型（3D pharmacophore models）應用到天然化合物分離出的結構。PASS 是最早嘗試預測生物活性、副作用的軟體，成效良好，但因為原理是根據和已知藥物的結構相似度、模擬受體配體、相關基因和代謝途徑的資訊，針對巨大、和已知藥物相似度低、相關資訊少的天然化合物效果並不好。SPiDER 更適合用在天然化合物，原理是比對天然化合物和合成分子的立體藥物基團結構和物理化學性質的相似度，應用效果好，然而限制同樣是只有已經被研究過的標靶能夠被預測出來，而且準確度高度依賴使用的資料庫。
有些天然化合物在多種生化測試和模擬的情境都可顯示藥物活性，這群化合物被稱作「Frequent Hitters」。但 Frequent Hitters 有兩種可能來源，一是非專一性活性，雖然結果看似正面，實為假陽性; 另一群才是具有多重目標（Multi-Target），有潛力成為生物活性工具（Bioactive tool）或先導化合物（Lead compound）的多活性藥物。文章作者使用 Dictionary of Natural Products`、 SuperNatural、ChEMBL、MarinLit 和中國醫藥大學的 Traditional Chinese Medicine 等資料庫進行分析，結果是天然化合物比合成藥物具有更多非專一性反應活性高的次結構（Substructure），像 α,β-Unsaturated carbonyl groups，可以參與麥可加成反應（作為Michael Acceptor）、清除自由基。
化學合成和生物資訊技術的進展讓研究者有理由重新檢視已知的天然化合物，也許能帶來新藥物的開發。特別是這些生物資訊軟體，可能有潛力應用到探測十分具有挑戰性的訊息傳導路徑，或針對新的疾病藥物標靶製作原型。
參考資料：https://doi.org/10.1038/nchem.2479
圖片來源：https://doi.org/10.1038/nchem.2479
撰文│楊尚蓉
