2010年底，一位在紀念斯隆-凱特琳癌症中心 ( Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ) 的女性病患，正因為其肺門淋巴結腫大 ( Hilar lymphadenopathy ) 造成的右側背痛做放射性治療。意想不到的是，她在隔年4月被觀察到罕見的放射療法遠位效應（abscopal effect）——意指在放射範圍以外的腫大部位，也觀察到體積明顯的縮減。這樣的發現刊登在2012年3月的《新英格蘭醫學期刊 ( New England Journal of Medicine, NEJM ) 》，立刻成為放射腫瘤科與癌症免疫療法研究者的熱門話題 [1]。同年紐約大學醫學院一項針對誘發遠位效應的第二期臨床試驗 ( NCT02474186 ) 也剛好完成 [2]，並發表成果於2015年6月的《刺胳針腫瘤學 ( Lancet Oncology ) 》。
他們在 41 位持續接受化療的癌症病患中施以放射治療，並搭配注射顆粒球巨噬細胞株刺激因子 ( granulocyte-macrophage colony stimuluting factor, GM-CSF）的免疫療法，在 11 位患者中觀察到其未放射之癌轉移病灶有 30%以上的腫瘤體積縮減 [3]。此結果不但證實了遠位效應與免疫系統直接相關，更顯示傳統放療與免疫療法的搭配，可成為治療癌轉移或多病灶癌症患者的方向。
那麼造成遠位效應的細胞生理機制又是如何呢？紐約大學醫學院的團隊在臨床試驗後在《美國醫學會期刊腫瘤學( JAMA Oncology )》發表了一篇回顧文章，認為放射線照射過後，死亡的癌細胞破裂可釋出更多癌細胞特定抗原，提供樹突細胞 ( dendritic cell ) 活化抗原特異性胞殺性T細胞 ( cytotoxic T lymphocyte, CTL )，或是改變腫瘤微環境 ( tumor microenvironment ) 使得癌細胞更容易被免疫細胞辨識 [4]。在去年8月發表於《美國國家科學院院刊 ( PNAS )》的研究出自德州大學西南醫學中心 ( University of Texas Southwestern Medical Center )。研究主持人 Dr .Raquibul Hannan 助理教授在紐約大學醫學院以胰臟癌相關研究取得博士學位後，於2011年在蒙特弗爾醫療中心與埃爾伯特愛因斯坦醫學院 ( Montefiore Medical Center and Albert Einstein College of Medicine ) 的放射腫瘤科完成其住院醫師的職務，隨後也將放射與免疫療法的研究課題帶往德州。
Dr. Hannan 的研究團隊在小鼠觀察到在放射治療過後的腫瘤微環境中，被破壞的腫瘤細胞與周邊細胞釋出損害相關分子模式 ( damage-associated molecular patterns, DAMPs ) 與促進發炎的細胞激素 ( cytokines )，造成放射部位的發炎反應，也增加了腫瘤相關嗜中性白血球 ( Tumor-associated neutrophils, TANs ) 的數量。而這些因為放射治療後產生的TANs ( radiation therapy-recruited TANs, RT-Ns ) 偏向抑制腫瘤的 N1 型態（註1），不僅釋放更多的活性氧化物質( reactive oxygen species, ROS ) 造成腫瘤的氧化傷害與凋亡，患部周邊的細胞激素與趨化物質 ( chemokines ) 也隨著發炎反應而增加。
在此研究中的結果顯示，相較於先前研究使用的 GM-CSF，顆粒球細胞株刺激因子 ( granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF ) 在接受放射治療後24小時的腫瘤小鼠患部組織內濃度有顯著上升，因此研究團隊便著眼在G-CSF的作用上。他們將 G-CSF 的施打與放射療法共同施行，發現 G-CSF不僅能夠活化RT-Ns，使其產生更多 ROS 來殺死癌細胞；更發現 G-CSF 甚至可以增殖、活化具腫瘤專一性的 CTL，來共同抵抗腫瘤生長 ( tumor progression ) 。而這些腫瘤專一性的 CTL 不但在腫瘤組織中被發現，也同樣出現在腫瘤引流淋巴結 ( tumor-draining lymph nodes ) 內，顯示遠位效應很有可能就是經由這樣的機制產生。
雖然 G-CSF 在此研究中增益了放射療法造成的抑癌效應，但作者也有提到 G-CSF 同樣也會活化或增加免疫抑制的細胞，例如：髓源性抑制細胞 ( myeloid-derived suppressive cells, MDSC ) 與造成腫瘤位置的血管新生，所以是否在未來的免疫療法中搭配使用 G-CSF 仍須更多研究證明。有趣的是，G-CSF 由於是嗜中性白血球分化中一個不可或缺的細胞激素，在過去也經常在嗜中性白血球低下症 ( neutropenia ) 的治療中使用。在這篇論文中發現 G-CSF 也能夠影響淋巴球的功能，扮演著連接先天與後天免疫的要角，似乎也暗示著在癌症免疫療法的路上，先天免疫系統也還有著許多的未知等待我們去發現。
註：
1. TANs依據功能主要分成兩個類群，N1為抑制腫瘤生長的細胞狀態；N2則會促進腫瘤生長。
參考資料：
1. David P. Taggart, M.D., Ph.D., et al (2016), Randomized Trial of Bilateral versus Single Internal-Thoracic-Artery Grafts. N Engl J Med, 375:2540-2549. doi: 10.1056/NEJMoa1610021
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02474186
3. Golden, Encouse B et al. (2015) Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. The Lancet Oncology, Volume 16, Issue 7,795 – 803. doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.
4. Demaria S, Golden EB, Formenti SC.(2015) Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy. JAMA Oncol.;1 (9):1325–1332. doi:10.1001/jamaoncol.2015.2756
5. David H. Munn, Andrew L. Mellor (2006), The tumor-draining lymph node as an immune-privileged site, Immunological Reviews, Volume 213, Issue 1. doi: 10.1111/j.1600-065X.2006.00444.x
6. Tumor-Associated Neutrophils: New Targets for Cancer Therapy 7. Shilpi Saha and Subhra K. Biswas (2016), Tumor-Associated Neutrophils Show Phenotypic and Functional Divergence in Human Lung Cancer, Cancer Cell, Volume 30, Issue 1, p11–p13, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.06.016
說明:紐約大學醫學院一項針對誘發遠位效應的第二期臨床試驗流程（NCT02474186） (圖片來源:https://goo.gl/c3YZ1F)
血球細胞分化世系（lineage）圖。G-CSF是誘導髓原細胞 ( myeloblast 分化為嗜中性白血球的關鍵細胞激素之一。 來源:http://www.jimmunol.org/content/195/4/1341
撰文│張捷
