癌細胞透過胞外小體改變周遭環境！

腫瘤細胞的生長與移動不僅僅是受到基因及外在環境等因素的影響，就在我們的體內，腫瘤細胞也會和附近的微環境（microenvironment）互動。除了被動的受到微環境中的細胞及各種化學物質的影響外，腫瘤細胞也可以主動的藉由一些方法改造微環境，讓自己更容易擴張勢力與領土，例如分泌外吐小體（exosomes）去影響周圍的腫瘤或非腫瘤細胞。此篇來自路易維爾大學醫學院的研究便是想要知道黑色素瘤細胞所分泌的胞吐小體（melanoma cell-derived exosomes）是如何影響周遭環境來有利於癌細胞的轉移中一個很重要的過程——上皮細胞轉變成間質細胞（epithelial –mesenchymal transition, EMT）。（有關 EMT 的介紹可以參考癌症生物學 (Cancer Biology) 專題 (上)）

首先，研究團隊用螢光染色標記黑色素瘤細胞分泌的胞吐小體與正常的黑色素細胞，觀察到將它們一起培養時，胞吐小體會靠近黑色素細胞並與之融合。接著，為了瞭解胞吐小體是否會影響正常黑色素細胞移動以及侵襲（cell migration and invasion）的能力，同樣也將胞吐小體和黑色素細胞共同琣養後進行觀察，發現的確在共同培養後後，細胞的運動和侵襲能力變強，並觀察到一起培養的胞吐小體總量增加時，黑色素細胞侵襲能力會上升（但並非以等倍率上升）。除了黑色素瘤細胞分泌的胞吐小體外，研究團隊用肺癌分泌的胞吐小體也達到了同樣的效果，顯示並非僅限於同類細胞株分泌的胞吐小體才能對黑色素細胞產生影響。

在確認了胞吐小體的確會影響黑色素細胞的侵襲能力後，研究團隊想要更深入探討造成這些影響的機轉。像是移動與侵襲能力上升，是否就是胞吐小體使黑色素細胞進入 EMT 的狀態呢？ 觀察 EMT markers 的表現，發現代表表皮型態的蛋白 E-cadherin 表現下降，代表間質型態的蛋白 vimentin 表現上升，與推論相符。而更上游的轉錄抑制因子 ZEB2 和 Snail2 的表現量也上升，與前述 E-cadherin、vimentin 的表現結果相符。此外也發現了胞吐小體可透過降低 let-7i family（是一種 microRNA 前驅）表現量以及活化 MAPK 路徑使細胞進入 EMT 的狀態。最後，研究團隊想知道使否能利用胞吐小體內裝載的貨物 (如 miRNA) 在血中的濃度來作為黑色素癌分期的預測，因此他們比較黑色素癌第一期病人與正常人血中 miR191 與 let-7a 的濃度，發現有顯著的差異，可以在未來作為預測分期的指標。

總結此篇研究，癌細胞透過其分泌的胞外小體，釋放 miRNA 調節目標基因的表現，以及活化相關路徑誘發以誘發鄰近細胞獲得轉移的能力，在知道哪些是相關的基因和路徑後，未來我們能夠針對腫瘤與微環境的互動發展更為新穎的藥物，打擊難以治療的癌症！