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癌症轉移,周邊組織推波助瀾!

經過這個月一系列的惡性腫瘤轉移(metastasis)文章,相信讀者們已經知道轉移至遠端器官往往是癌症致命的主要原因。轉移後的腫瘤細胞為了適應新的微環境(microenvironment)並繼續在新環境下生長,一般轉移陣地的癌細胞與原發的腫瘤有着不一樣的基因表現(欲知更多可參考— 哪些癌細胞可以轉移陣地而稱王?)。然而,除了這些轉移起始細胞(Metastasis-initiating cells)本身的特性之外,科學家們也相當好奇:遠端轉移器官周邊組織的微環境是否也是促使遠到而來的癌症細胞在該位置生根發芽的始作俑者呢?

美國德州大學安德森癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center)的研究團隊對此問題提供了一些證據。從臨床組織切片及動物實驗中,他們發現有一種抑癌基因:磷酸酯酶與張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)當人類及老鼠乳癌腫瘤轉移到腦部後,腦部癌細胞中的此基因表現會被抑制。而更驚訝的是這些癌細胞在離開腦部組織微環境後,PTEN 基因的表現又會恢復正常。由此線索,腦部組織細胞似乎存在  ” 逆調控 PTEN 基因 ” 而促進轉移的癌細胞在特定的地點生長。

已知 PTEN 會抑制上皮細胞轉變成間質細胞(epithelial – mesenchymal transition, EMT),而 EMT 已被證實為腫瘤轉移的關鍵步驟。為了瞭解 PTEN 為何會只在轉移到腦部組織的癌細胞中被抑制,該團隊以體外實驗(In-vitro experiment)將乳癌細胞與腦部星狀細胞(astrocyte)共同細胞培養(co-culture),發現在體外實驗中,與腦部星狀細胞共同培養癌細胞的 PTEN 表現確實受到抑制。由於在 PTEN 被抑制時,調控基因的啟動子(promoter)區域並沒有受到影響,所以科學家們提出 PTEN 的表現是受到轉錄後調控因子的影響。

先前的研究中已知 PTEN 可被一種 microRNA(miR-19a)抑制。當研究人員移除小鼠星狀細胞的 miR17~92 區域,其中包括 miR-19a,結果發現不論在體外實驗或直接將癌細胞注射到小鼠腦部的動物實驗中,星狀細胞在被剔除 miR-17~92 都失去了抑制轉移癌細胞 PTEN 的能力。由此證明了在轉移到腦部的癌細胞中,PTEN 是被星狀細胞的 miRNA 所抑制。

而究竟星狀細胞的 miRNA 是透過什麼媒介去影響癌細胞的 PTEN 表現呢?在實驗中科學家發現星狀細胞的培養液中含有大量的由星狀細胞分泌的胞外小體(exosome)。純化這些胞外小體發現其中也帶有 miR-19a。當用這些從星狀細胞純化的胞外小體來處理腫瘤及小鼠,除了發現癌細胞中的 PTEN 受到了抑制,在動物實驗中的轉移腦瘤的質量也增加,並進一步增加細胞激素(chemokine)CCL2 的分泌。CCL2 的分泌可以促進癌細胞的增殖(proliferation)及調控細胞的凋亡(apoptosis),轉移的癌細胞就能較輕易地在腦部紮根。然而在實驗中,只要透過抑制 miR-19a 的表現或抑制星狀細胞胞外小體的分泌,都能夠逆轉 PTEN 的表現,抑制轉移至腦部的癌細胞生長。

透過這項研究,我們了解轉移器官周邊組織的微環境原來可以藉由胞外小體中的 miRNA 影響轉移癌細胞的基因表現,進而主動影響癌症細胞轉移的進程。這個研究也為未來研究治療癌症轉移的方法,特別是腫瘤的腦轉移提供了新的線索。

至於胞外小體在癌症細胞中還有什麼功能呢?敬請關注本系列下一篇小新聞,我們將告訴您癌症細胞怎樣透過胞外小體反過來影響轉移位置的微環境,進而讓自己更容易開疆闊土。

圖片來源:http://goo.gl/vLJV8J

參考資料:

  1. Zhang, L., Zhang, S., Yao, J., Lowery, F. J., Zhang, Q., Huang, W., … Yu, D. (2015). Microenvironment-induced PTEN loss by exosomal microRNA primes brain metastasis outgrowth. Nature527(7576), 100-104. doi:10.1038/nature15376

撰文|陳恩浩

審稿|宋侑倖

修訂|藍冠鈞

About the author

陳恩浩

陳恩浩

長庚大學生物醫學所畢業,目前於德國馬克斯普朗克免疫生物學暨表觀遺傳學所攻讀博士班,專注於癌症生物學。因科技部大專生研究計劃、國際合成生物學競賽(iGEM)而從大學開始流連於研究室中。熱衷於分享科學教育、生物醫學有關的知識與小故事。希望藉由這個平台跟更多有趣的夥伴對話。