抑癌基因 BRCA1 也在阿茲海默症中摻了一腳

當大家聽到 BRCA1 這個基因時，想必第一個念頭都是它是抑癌基因 （Tumor Suppressor） 的一員吧！事實上，BRCA1 參與在 DNA 修復（DNA Repair）的機制當中，尤其是當 DNA 產生雙股螺旋斷裂（Double strands breaks / DSBs） 這一類的損傷。許多疾病都起源自 DNA 的受損，當受損嚴重來不及修復或者修復機制停擺時，DNA 受損累積越來越多導致疾病產生。除了我們所熟知的癌症之外，神經系統退化性疾病（Neurodegenerative Disease）大多也是從 DNA 受損開始一連串的病變。

在這篇研究中，作者發現在阿茲海默症（Alzheimer’s Disease）病人及人類類澱粉前驅蛋白（Human Amyloid Precursor Protein / hAPP）基因轉殖鼠的腦部中，只有 BRCA1 這個 DNA 修復因子表現量受到抑制，而其他修復因子則沒有變化。從他們的研究結果當中顯示 BRCA1 的表現與神經細胞 DNA 的受損程度存在著負相關的現象，例如 β 類澱粉可以降低培養的神經細胞 BRCA1 表現量降低；而於 Wild Type 老鼠海馬迴的齒狀迴 Knockdown BRCA1 後，會造成 DNA 雙股螺旋斷裂增加、神經萎縮，使得老鼠的學習與記憶能力產生缺陷，而低度表現 hAPP 和大量表現 β 類澱粉的老鼠症狀都會加劇。

這項研究中還發現在我們正常的生理狀態下，一方面神經的活化便會造成神經細胞的 DNA 損傷，卻也同增加了 BRCA1 的表現去修復因活化產生的 DNA 雙股螺旋斷裂，然而若刺激突觸外的 NMDA 接受器則會促進 BRCA1 被蛋白酶體（Proteasome）降解。這項研究給了作者一項啟發，BRCA1 的表現高低或許是藉由神經細胞不同受體活化來調控，決定是否降解 BRCA1 這個蛋白，過去我們對於阿茲海默症的印象只知道會有 β 類澱粉的大量沉積，卻不曉得這些沉積物是如何破壞神經元，而這項研究讓我們對於神經退化性疾病的瞭解又更進一步了，也讓讀者們可以知道 DNA 修復可不是只與癌症有關，其實許多疾病都涵蓋於它的範疇喔！

 

撰稿 | 京含

修訂 | 林偉強

參考資料：

1. Suberbielle, E., Djukic, B., Evans, M., Kim, D. H., Taneja, P., Wang, X., … Mucke, L. (2015). DNA repair factor BRCA1 depletion occurs in Alzheimer brains and impairs cognitive function in mice. Nature Communications, 6(1). doi:10.1038/ncomms9897