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抑癌基因 BRCA1 也在阿茲海默症中摻了一腳

當大家聽到 BRCA1 這個基因時,想必第一個念頭都是它是抑癌基因 (Tumor Suppressor) 的一員吧!事實上,BRCA1 參與在 DNA 修復(DNA Repair)的機制當中,尤其是當 DNA 產生雙股螺旋斷裂(Double strands breaks / DSBs) 這一類的損傷。許多疾病都起源自 DNA 的受損,當受損嚴重來不及修復或者修復機制停擺時,DNA 受損累積越來越多導致疾病產生。除了我們所熟知的癌症之外,神經系統退化性疾病(Neurodegenerative Disease)大多也是從 DNA 受損開始一連串的病變。

在這篇研究中,作者發現在阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)病人及人類類澱粉前驅蛋白(Human Amyloid Precursor Protein / hAPP)基因轉殖鼠的腦部中,只有 BRCA1 這個 DNA 修復因子表現量受到抑制,而其他修復因子則沒有變化。從他們的研究結果當中顯示 BRCA1 的表現與神經細胞 DNA 的受損程度存在著負相關的現象,例如 β 類澱粉可以降低培養的神經細胞 BRCA1 表現量降低;而於 Wild Type 老鼠海馬迴的齒狀迴 Knockdown BRCA1 後,會造成 DNA 雙股螺旋斷裂增加、神經萎縮,使得老鼠的學習與記憶能力產生缺陷,而低度表現 hAPP 和大量表現 β 類澱粉的老鼠症狀都會加劇。

這項研究中還發現在我們正常的生理狀態下,一方面神經的活化便會造成神經細胞的 DNA 損傷,卻也同增加了 BRCA1 的表現去修復因活化產生的 DNA 雙股螺旋斷裂,然而若刺激突觸外的 NMDA 接受器則會促進 BRCA1 被蛋白酶體(Proteasome)降解。這項研究給了作者一項啟發,BRCA1 的表現高低或許是藉由神經細胞不同受體活化來調控,決定是否降解 BRCA1 這個蛋白,過去我們對於阿茲海默症的印象只知道會有 β 類澱粉的大量沉積,卻不曉得這些沉積物是如何破壞神經元,而這項研究讓我們對於神經退化性疾病的瞭解又更進一步了,也讓讀者們可以知道 DNA 修復可不是只與癌症有關,其實許多疾病都涵蓋於它的範疇喔!

 

圖1為阿茲海默症的機制圖。Gate, D., Rezai-Zadeh, K., Jodry, D., Rentsendorj, A., & Town, T. (2010). Macrophages in Alzheimer’s disease: the blood-borne identity. Journal of Neural Transmission, 117(8), 961-970. doi:10.1007/s00702-010-0422-7

撰稿 | 京含

修訂 | 林偉強

參考資料:

  1. Suberbielle, E., Djukic, B., Evans, M., Kim, D. H., Taneja, P., Wang, X., … Mucke, L. (2015). DNA repair factor BRCA1 depletion occurs in Alzheimer brains and impairs cognitive function in mice. Nature Communications6(1). doi:10.1038/ncomms9897

About the author

姚京含

姚京含

大家好,我是 京含,目前在台中的中國醫藥大學擔任 Intern。