DNA以外的可能：RNA A-to-I 編輯的演化

RNA編輯（RNA editing）是轉錄後修飾的重要機制，不必改變DNA序列而生成許多轉錄異構物（transcript isoforms），這種十分動態的調控讓轉錄、轉譯更具可塑性。其中，A-to-I editing（Adenosine to Inosine）最常見，我們將向大家介紹這個機制在環境變化下如何作用以及在不同物種之間的演化特性。

A-to-I editing 由RNA腺苷脫氨酶（Adenosine deaminase acting on RNA, ADAR）執行，ADAR 辨識雙股RNA，將其腺苷（Adenosine）上的轉換為肌苷（Inosine）。所有後生動物（metazoan）都具有 ADAR，基本上C端具脫氨活性、N端可結合雙股RNA、z-DNA。哺乳類的 ADAR 分3群，其中 ADAR1 有三個雙股RNA結合區、至少一個z-DNA結合區，而 ADAR2 和 ADAR3 則只含兩個雙股RNA結合區。研究發現在果蠅發現唯一的 ADAR，十分接近哺乳類的 ADAR2，頭足綱的 ADAR1 也可結合z-DNA，其 ADAR2 僅具有二或三個雙股RNA結合區。目前研究也顯示，人類 ADAR 的N端及雙股RNA結合區，呈現較明顯的正向選汰（positive selection）訊號。

人類的 ADAR 主要作用在 Alu 元件上（Alu elements），這段序列通常不會被表達，因此雖然人類有幾百萬個位置可以和 ADAR 蛋白鏈接，但是只有3000個非同義編輯位置（nonsynonymous）且通常造成不良（deleterious）效應，其餘大部分都位於非編碼區（non-coding region）或只是造成同義（synonymous）編輯，與適應關聯性較低。所以目前在整個人類基因體呈現的編輯趨勢為：較重要的基因受到較少的編輯，非同義編輯的程度也較低。如果該基因受到負向選汰（purifying selection）或表現量很高，也較不會受到 ADAR 編輯。雖然如此，科學家嘗試更仔細的分析，發現34個在人類、老鼠、鴨嘴獸等哺乳動物之間共同、保守的非同義變化位點，而且這些位點的編輯程度高於平均，因此很可能跟適應性相關，這還需要更多的功能性研究加以確認。

已知漸凍人症、憂鬱症、自閉症等神經疾病，與 ADAR 的編輯程度可能相關，在人類以外的後生動物，ADAR 也和神經系統功能密切關連。果蠅擁有至少一萬個 A-to-I 編輯位點，其中 10% 屬於非同義突變位置。這些非同義編輯的程度不論在保守或中性演化的基因都比較高，甚至有些對本身在果蠅物種之間也較保守、部份位點受到正向選汰。就功能而言，也已有些研究案例，科學家發現果蠅的RNA編輯受到溫度影響，高溫可促進基因表現量改變，如果降低 ADAR 的活性，將導致果蠅的活動能力在高溫黑暗的環境中減少。另一群研究較透徹的生物－頭足綱，其幾十萬個位點中，約70000個位點造成非同義突變，就鎖管而言，甚至超過57000個 ADAR 編輯點調控著神經元的 RNA。章魚的一種鉀離子通道蛋白，透過 ADAR 編輯，造成單一胺基酸改變，編輯程度隨溫度降低而增加，結果造成通道開啟時間縮短，神經更容易再發生動作電位，這被推測可讓烏賊在低溫時保持敏捷。從前述現象可見，A-to-I editing 對果蠅與頭足類的適應相當重要。

最令人好奇的是，RNA編輯與單核苷酸多樣性相比，提供那些適應的優勢？畢竟直觀而言，累積DNA核苷酸的改變比RNA編輯省事多了。最明顯的理由是RNA編輯提供更多彈性，可以藉此產生多種轉錄異構物，即使基因體DNA不改變。目前大部分人類的 ADAR 非同義編輯的都影響著神經相關蛋白，因此我們可以想想，這些 Alu 元件是否也是與神經相關蛋白有關呢？

作為結尾，我們可以看到 ADAR 在神經相關蛋白扮演吃重的角色，這些研究可以讓我們更深入理解神經系統的演化以及神經退化性相關的疾病。不但如此，RNA編輯也讓我們理解DNA並非影響蛋白表現的唯一可能，在醫療檢測或生物科技發展上也能朝新方向思考。

圖說：（上半部）比較人類、章魚以及果蠅之間，在RNA編輯下，編碼區與非編碼區的比例；（下半部）RNA編輯對於適應的好處：提供轉錄體多樣性、可塑性並在不同環境下微調蛋白質的功能。圖片來源：https://goo.gl/AEAeap

參考資料：

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