茲卡病毒解密: 小頭症的分子機轉

2016 年時，世界衛生組織 (WHO, World Health Organization) 秘書長宣布茲卡病毒感染是一項國際公共衛生緊急事件。美國疾病管制與預防中心 (CDC, Centers for Disease Control and Prevention) 亦證實茲卡病毒與小頭症確切關聯性，顯示疫情的爆發著實值得國際密切關注。

當一般的成年人感染茲卡病毒時，其臨床症狀包括輕微發燒、癢疹與關節痛等，表現非常類似於我們熟知的登革熱 (Dengue fever)，另一個同屬於黃熱病毒 ( Flaviviridae ) 家族，且傳染途徑也相似的成員；但是當感染發生在懷孕婦女身上時，除了母親身體的不適之外，臨床統計資料顯示出這些孕婦產下的新生兒神經缺陷比率較一般嬰兒高，而且在 2016 年巴西疫情爆發後小頭症案例數有著逐漸上升的趨勢 [1]。然而目前茲卡病毒與小頭症的關聯性仍是令人頭痛的待解之謎。

以我們現在對於小頭症的瞭解，神經發育的過程受到阻礙是其主因。神經發生 (neurogenesis) 在胎兒時期最為活躍，為神經幹細胞或神經前驅細胞分化成神經細胞的關鍵步驟。其中牽涉到許多訊息路徑，包括神經前驅細胞的遷移 (migration) 與成熟 (maturation) 都需要的 PI3K-Akt-mTOR 。當這條路徑被抑制，無法正常發揮，便會產生類似茲卡病毒感染的小頭症；反之，過度活化則會造成「大腦過度發育症候 (brain overdevelopment syndromes)」，亦是俗稱的「大頭症 (megalencephaly)」[2]，這些異常的神經發育都已經在先前的研究中被證實。加州大學洛杉磯分校的研究團隊於2016年發表於《Cell Stem Cell》的研究，便是想要釐清 PI3K-Akt-mTOR 是否與茲卡病毒所造成的小頭症有所關連 [3]。

茲卡病毒對於 PI3K-Akt-mTOR路徑之影響圖片來源：https://goo.gl/mZu57Y

回顧過去的茲卡病毒研究模式中，不論是神經幹細胞、由誘導多功能幹細胞 (iPSC) 生成的神經類器官 (Organoids)，或是在懷孕小鼠模型中都已經證實茲卡病毒的感染力及相關影響。因此作者想利用人類胚胎的神經幹細胞來做為更直接的證據：以中期妊娠時期 (4-6個月) 的人類胚胎神經幹細胞作為實驗對象，透過感染茲卡病毒株，發現神經球體 (neurosphere) 的生長與分化成功被抑制。這個結果更鞏固了茲卡病毒與小頭症的直接關聯。

MR666 為茲卡病毒株，感染後抑制了神經球體(Neurosphere)的生長圖片來源：https://goo.gl/mZu57Y

接下來作者再探討表現於茲卡病毒及其他黃熱病毒的蛋白質，包括 3 個結構蛋白 (structural proteins) 與 7 個非結構蛋白 (non-structural proteins)，發現其中的 NS4A 與 NS4B這兩種蛋白質具有抑制 PI3K-Akt-mTOR 訊息途徑的能力，造成細胞自身結構被分解，產生自噬作用 (autophagy )，不僅破壞了胚胎細胞的神經發生，也讓病毒的複製活動得到更大的助力。另外，當 NS4A 和 NA4B 同時表現時會使得形成神經球體的大小和數量更進一步的被受到抑制，並誘發細胞凋亡 (apoptosis)。儘管登革熱病毒的 NS4A 和 NS4B 同樣地活化自噬作用，卻沒有降低神經球體生成的能力，顯示出 NS4A、NS4B在茲卡病毒裡還參與著更複雜的路徑，需要我們更多的研究來釐清。

這項研究讓我們對小腦症的的分子機轉有了相當大程度的瞭解，NS4A 與 NS4B 這兩個重要蛋白也承載著成為未來藥物治療標的潛力，透過與登革病毒的比較還有參考過去小頭症的研究，借鏡到茲卡病毒致病機轉上，從而了解神經發育的關鍵訊息路徑：PI3K-Akt-mTOR，我們對於茲卡病毒的致病分子機轉已經不再是霧裡看花，疫苗的發展也是指日可待。

參考資料：

1. De Carvalho, N. S., De Carvalho, B. F., Fugaça, C. A., Dóris, B., & Biscaia, E. S. (2016). Zika virus infection during pregnancy and microcephaly occurrence: a review of literature and Brazilian data. The Brazilian Journal of Infectious Diseases, 20(3), 282-289. https://doi.org/10.1016/j.bjid.2016.02.006
2. Mirzaa, G. M., RIVIÈRE, J. B., & Dobyns, W. B. (2013, May). Megalencephaly syndromes and activating mutations in the PI3K‐AKT pathway: MPPH and MCAP. In American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics (Vol. 163, No. 2, pp. 122-130).https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31361
3. Liang, Q., Luo, Z., Zeng, J., Chen, W., Foo, S. S., Lee, S. A., … & Zhao, Z. (2016). Zika virus NS4A and NS4B proteins deregulate Akt-mTOR signaling in human fetal neural stem cells to inhibit neurogenesis and induce autophagy. Cell stem cell, 19(5), 663-671.https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.07.019

撰文│姚京含
審稿│葉意茹、張彥安