以結構生物學角度探討新穎的抗流感藥物設計

自從西元1918年，流感病毒就開始逐漸爆發，帶走了無數條人命，因此，如何遏止甚至根除流感病毒的感染及散播便成為二十世紀醫學專家們關注的公衛議題[1]，直至現今，現有的疫苗仍無法有效抑制流感病毒的猖獗，也由於流感病毒高度的變異率，更無法精準預測流感病毒株。因此，如何發展出有效且廣泛的流感抗體仍是科學家們想努力克服的問題。

流感病毒主要感染機制為藉由病毒表面的兩種醣蛋白進而進入或逃離宿主細胞，分別為 hemagglutinin (血球凝集素，下簡稱為HA) 以及 neuraminidase (神經氨酸酶或稱唾液酸酶，簡稱NA)。由於 HA 在病毒表面的數量遠超過 NA，因此，本篇新聞將報導美國斯克里普斯研究所 (The Scripps Research Institute) Ian Wilson 教授的研究團隊在 2018 年發表於《自然結構與分子生物學》(Nature Structural and Molecular Biology) 期刊，探討 HA 的結構及功能性特色，以及如何以其結構發展出抗流感藥物 [2]。

在 1981 年，本文獻作者 Ian Wilson 教授在哈佛大學解開了人類史上第一個 HA 的結構 (1968年流感 H3 亞型)[3]，爾後，陸陸續續有更多不同流感亞型的 HA 結構被解出。HA 的結構主要由 Head 及 Stem region 所組成，Head region 具有高度變異性；而 Stem region 則是具有高度保守性 (在流感病毒中，蛋白質序列皆非常相似) 的區域。即使如此，能夠廣泛中和 HA 的人類抗體 (human broadly neutralizing antibodies，簡稱bnAbs) 直到 2009 年才被分離出來[4]，也因為如此，bnAbs 和 HA 複合物結構被解構出來後，bnAbs 和 HA 之間的交互作用也給了科學家們靈感，並藉此發展出小分子藥物。

由於 HA 的 Stem region 具有高度保留性，有很多的藥物都是以 Stem region 的結構作為設計基礎。於 2009 年，由華盛頓大學的 David Baker 教授及斯克里普斯研究所的 Ian Wilson 教授領導的研究團隊，以 HA 的 Stem region 的結構為基礎，設計出一種小分子蛋白，這種蛋白可以與 Stem region 結合在適當的位置，進而達到抑制流感病毒的效果[5]。然而，也有研究團隊致力於以 HA 的 Head region 為標靶。由 David Baker 教授及 Ian Wilson 教授領軍的團隊將三個小蛋白與一個天然三聚體融合在一起，與 HA Head region 中的受器結合位 (Receptor binding site, RBS) 結合，達到抑制流感病毒的效果[6]。    

目前已有在俄羅斯及中國上市的市售藥物，umifenovir，即是以 HA 為標靶，以達到抑制流感病毒的效果。Umifenovir 可以與流感病毒的 stem region 中具有疏水性的區域結合，結合後會穩定 HA 本身結構以至於無法達到融合病毒與宿主細胞膜所需的構型變化，避免流感轉變成為可進入宿主細胞的融合態(fusogenic state)，因此封鎖流感病毒進入宿主細胞，並且抑制感染。

本篇研究總結了過往曾經以流感病毒 HA 的結構做基礎的疫苗或藥物開發，由此可知，藉由解開抗體或抗原的立體空間結構，了解其之間可能的交互作用以及個別功能，進而作為抗流感新藥設計的基礎。

參考資料：

1. EDITORIAL (2018). Science must get ready for the next global flu crisis. Nature. 25;553(7689):380. http://doi: 10.1038/d41586-018-01070-w
2. Wu, N. C., & Wilson, I. A. (2018). Structural insights into the design of novel anti-influenza therapies. Nature Structural & Molecular Biology, 25(2), 115-121. http://doi:10.1038/s41594-018-0025-9
3. Wilson, I. A., Skehel, J. J., & Wiley, D. C. (1981). Structure of the haemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus at 3 Å resolution. Nature, 289, 366. http://doi:10.1038/289366a0
4. Ekiert, D. C., Bhabha, G., Elsliger, M.-A., Friesen, R. H. E., Jongeneelen, M., Throsby, M., . . . Wilson, I. A. (2009). Antibody Recognition of a Highly Conserved Influenza Virus Epitope. Science, 324(5924), 246. http://doi:10.1126/science.1171491
5. Fleishman SJ, Whitehead TA, Ekiert DC, Dreyfus C, Corn JE, Strauch EM, Wilson IA, Baker D. Computational design of proteins targeting the conserved stem region of influenza hemagglutinin. Science. 2011 May 13;332(6031):816-21. http://doi: 10.1126/science.1202617
6. Strauch EM, Bernard SM, La D, Bohn AJ, Lee PS, Anderson CE, Nieusma T, Holstein CA, Garcia NK, Hooper KA, Ravichandran R, Nelson JW, Sheffler W, Bloom JD, Lee KK, Ward AB, Yager P, Fuller DH, Wilson IA, Baker D. Computational design of trimeric influenza-neutralizing proteins targeting the hemagglutinin receptor binding site. Nat Biotechnol. 2017 Jul;35(7):667-671. http://doi: 10.1038/nbt.3907

撰文│蕭皓文
審稿│邱亮源