第一屆唐獎由本庶佑 Tasuku Honjo 和詹姆斯•艾利森 James P. Allison 共同獲得生技醫藥獎的殊榮。近幾年在癌症治療上面很熱門的議題，莫過於免疫治療。而這個發現歸功於他們兩人的努力。本文將著重介紹 Allison 博士和免疫抑制開關 CTLA-4 的故事。
早在1992年，Allison 博士便發現到 CD28/CTLA-4/B7 機制與活化免疫 T 細胞有關。有趣的是，在當時他發現 CD28 會活化 TCR 而 CTLA-4 卻會抑制 T 細胞的活化。基於這個截然不同的現象，Allison 博士更進一步發現 CTLA-4 抑制性抗體能降低黑色素細胞瘤的生長能力，而 CD28 卻無法有相同結果。因此讓他開始免疫治療癌症的概念[1]。
在幾年後，Allison博士的研究策略，除了從阻斷癌症細胞影響免疫系統外，若能利用疫苗的概念增加免疫系統活化，也許就能達到更好的癌症治療。因此他的研究團隊，嘗試使用基因工程方式，將 GM-CSF 表現在黑色素細胞瘤中 (B16-BL6)，類似細胞疫苗的概念 (Cellular Vaccine)。從結果上面也獲得了正向的結果，在大量表現 GM-CSF 以及合併 CTLA-4 抗體下，對於黑色素細胞腫瘤的生長有明顯的抑制[2]。而在機制上，他們指出 Effector T 細胞與 Regulatory T 細胞的平衡會是影響的關鍵。在腫瘤老鼠中發現， Regulatory T 細胞會增加，但若單獨使用 CTLA-4 治療並不會減少 Regulatory T 細胞，若是結合 GM-CSF 與 CTLA4 策略中，反而能增加T細胞對於癌症細胞的抑制能力。同個時期，研究團隊也測試結合 PD-1 與 CTLA-4 的合併策略，在黑色素細胞瘤中也發現效果也高達兩倍左右[3─6]。
近幾年，Allison團隊也提出新的標的基因，ICOS (inducible co-stimulator)，ICOS 也是屬於 CD28/CTLA-4 這種細胞表面分子家族的一員。在使用 CTLA-4 時，T細胞中會表達高量的 ICOS 。在先前研究團隊曾經使用過 GM-CSF 當成細胞疫苗已增加T細胞活性，因此他們也嘗試是否 ICOS 也能當成細胞疫苗來增加治療效果。從結果中發現，再結合 ICOS 細胞疫苗以及 CTLA-4 抗體時，能有效清除黑色素細胞瘤以及攝護腺癌的生長，值得一提的是，若只是單獨使用 ICOS 細胞疫苗並沒有效果[7]。
而在去年，研究團隊也發表 CTLA-4 與 PD-1 的治療，會影響不同 T 細胞族群的功能，相較於 PD-1 治療會促進 specific tumor-infiltrating exhausted-like CD8 T cell，CTLA-4 能誘發 ICOS 表現的 T helper 1 CD4 T 細胞 (ICOS+ Th1-like CD4 T cell)。隨著研究團隊發現的越多，他們也指出不同的免疫治療策略所引起的癌症免疫力都會有所不同，因此在使用策略上需要有個多面向的考慮[8]。
Allison 博士貢獻，在免疫學課本中寫下大家耳熟能詳的新頁。在可預見的將來，也會有越來越多針對 CTLA-4 的藥物開發，引導出能對抗癌症的免疫力。而下個劃時代的突破進展，又會是甚麼呢？
圖片來源：Immune Checkpoint Inhibition: Therapeutic Implications in Epithelial Ovarian Cancer
DOI:10.2174/1574892810666150504121000
參考文獻：
1. Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP. CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. Nature. 1992 Apr 16;356(6370):607-9. http://DOI: 10.1038/356607a0
2. van Elsas A, Hurwitz AA, Allison JP. Combination immunotherapy of B16 melanoma using anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)-producing vaccines induces rejection of subcutaneous and metastatic tumors accompanied by autoimmune depigmentation. J Exp Med. 1999 Aug 2;190(3):355-66. [Pubmed free article]
3. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995 Aug 1;182(2):459-65. [Pubmed free article]
4. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6. http://DOI: 10.1126/science.271.5256.1734
5. Quezada SA, Peggs KS, Curran MA, Allison JP. CTLA4 blockade and GM-CSF combination immunotherapy alters the intratumor balance of effector and regulatory T cells. J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):1935-45. http://doi:10.1172/JCI27745
6. Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, Korman AJ, Allison JP. Blockade of CTLA-4 on both effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of anti-CTLA-4 antibodies. J Exp Med. 2009 Aug 3;206(8):1717-25. http://doi: 10.1084/jem.20082492.
7. Fan X, Quezada SA, Sepulveda MA, Sharma P, Allison JP. Engagement of the ICOS pathway markedly enhances efficacy of CTLA-4 blockade in cancer immunotherapy. J Exp Med. 2014 Apr 7;211(4):715-25. http://doi: 10.1084/jem.20130590.
8. Wei SC, Levine JH, Cogdill AP, Zhao Y, Anang NAS, Andrews MC, Sharma P, Wang J, Wargo JA, Pe’er D, Allison JP. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade. Cell. 2017 Sep 7;170(6):1120-1133.e17. http://doi: 10.1016/j.cell.2017.07.024.
撰文│李承釩
審稿│謝典戰
[…] […]