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經由 Investigator 前面的報導，各位讀者們應該已經認識了 2018 年唐獎生技醫藥獎四位得獎人之一的 Dr. Brian Druker。他成功的開發並應用酪胺酸激酶（Tyrosine kinase）的小分子抑制劑 Imatinib（商品名：Gleevec）於慢性骨髓性白血病（CML）的治療。但各位 Investigator 的讀者知道嗎？Imatinib 除了可以當作標靶治療癌症的小分子用藥，也可能近一步開發成為治療阿茲海默症（Alzheimer’s disease）的用藥呢！
阿茲海默症為一種神經退化性疾病，患者腦中出現斑塊 (plaques)和神經原纖維纏結（Neurofibrillary tangles）是這個疾病的主要神經病理特徵。其中，斑塊主要由 β-類澱粉蛋白質（amyloid beta，Aβ）大量堆疊形成。β-類澱粉蛋白質的大量堆疊，主要藉由 γ-分泌酶活化蛋白（γ-secretase）切割 β-類澱粉蛋白質的前驅物：前類澱粉蛋白質（Amyloid Precursor Protein，APP）。早在 2003 年，2000 年諾貝爾生理醫學獎得主Paul Greengard 團隊便發現 Imatinib 可以減緩斑塊的堆疊 [1]。
2010 年，Paul Greengard 團隊在 Nature 期刊 [2] 上面發表了他們進一步的研究。在這篇研究當中，Gen He 等人藉由 biotin 修飾的 Imatinib 同時抓到了 γ-分泌酶活化蛋白的組成蛋白，以及一個稱作 GSAP （Novel γ-secretase activating protein）的全新蛋白質。GSAP 不會影響與另一個同為 γ-分泌酶活化蛋白受質：Notch 形成交互作用，同時也不影響 Notch 被γ-分泌酶活化蛋白的切割。在這篇研究當中，作者先證實了GSAP 可以幫助 γ-分泌酶活化蛋白與其受質前類澱粉蛋白質的結合，進而增加 β-類澱粉蛋白質的堆疊。接著，在 in vitro 以及 in vivo 的小鼠試驗當中，研究團隊發現，Imatinib 可藉由阻斷γ-分泌酶活化蛋白（γ-secretase）切割前類澱粉蛋白質而減緩斑塊的堆疊。近一步去探索Imatinib 抑制斑塊形成的機制顯示，Imatinib 藉由阻斷由 GSAP / γ-分泌酶活化蛋白 / 前類澱粉蛋白質組成的三聚體的形成，因而減少了 β-類澱粉蛋白質的堆疊。
雖然 Imatinib 目前停留在腦中的時間太短，因而限制了他可能的療效。若未來有研究團隊可以修飾 Imatinib, 使其可以通過血腦屏障後可以在大腦中活躍更久，同時靶向 γ-分泌酶活化蛋白，有可能為阿茲海默的治療提供曙光以外，也提供了原來用於治療骨髓性白血病的 Imatinib（商品名：Gleevec）另一個可能的用途。
參考文獻：
1. Netzer WJ, Dou F, Cai D, Veach D, Jean S, Li Y, Bornmann WG, Clarkson B, Xu H, Greengard P. Gleevec inhibits beta-amyloid production but not Notch cleavage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12444-9. https://doi.org/10.1073/pnas.1534745100
2. He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease. Nature. 2010 Sep 2;467(7311):95-8. doi: 10.1038/nature09325. https://doi.org/10.1038/nature09325
撰文│周嗣堯
審稿│張彥安
