表觀遺傳學之 mRNA 修飾參與記憶形成

「我們都活在各自的過去中，用一分鐘的時間去認識一個人，用一個小時的時間去喜歡一個人，再用一天的時間去愛上一個人，但到最後，卻要用一輩子的時間去忘記一個人。」這段來自電影《麥迪遜之橋》的台詞，簡單卻經典地描寫愛上一個人的深刻難忘，但你有沒有想過，即使經過不同的人生體驗，為什麼人們的某些記憶卻能維持一輩子呢？形成記憶的背後究竟有什麼機制參與其中？這些疑問似乎能從表觀遺傳學找到解答。

記憶的形成主要有兩個關鍵，首先，大腦神經迴路彼此不斷進行訊息的交換，並生成記憶相關且壽命長久的蛋白質。這類蛋白質的功能不僅儲存相關的記憶，也能幫助並建立細胞間記憶迴路的生化反應，而這樣的過程，需要能正確表達相關記憶訊息的分子機制參與。其中，相關基因的表現可以藉由表觀遺傳學的方式來調節 [1] 。

加拿大多倫多病童醫院的研究團隊於2017年發表於《Neuropsychopharmacology》的研究針對轉錄後的 RNA 調控（RNA modifications），去探討RNA去甲基酶（RNA demethylase）－FTO 如何參與海馬迴 CA1 區域的記憶形成 [2]。FTO（Fat Mass and Obesity-Associated）主要藉由逆轉N6-腺甘酸的甲基化（m6A）來調控 mRNA 的表現 [3]，除了肥胖，也發現 FTO 與阿茲海默氏症或其他代謝疾病有關 [4]。

作者首先利用免疫沈澱染色法確認 FTO 主要表現在小鼠位於海馬迴神經細胞中，且表現在細胞本體、樹突細胞及接近突觸的位置。顯示 FTO 與突觸可塑性的關聯性，而突觸可塑性更參與神經迴路間的訊息傳遞與記憶形成（參考：突觸可塑性—操縱記憶的開關）。

接下來，作者藉由情境恐懼制約（Contextual fear conditioning），來探討 FTO 基因的表現是否會影響記憶的形成以及後續的去甲基化。實驗方法是將小鼠放置於一個情境（Context）中，並給予電擊（Shock），之後讓小鼠回到相同情境中，即使不給予電擊，仍然想到被電擊的恐怖記憶而顫抖。結果發現給予電擊後的三十分鐘內，小鼠海馬迴中 FTO 基因的表現相較於沒有經歷電擊的小鼠有顯著的降低且 mRNA 甲基化的情形上升，並發現位於神經突觸連結部位（Synaptoneurosome）的 FTO 蛋白質數量降低，揭露 FTO 可能與恐懼相關記憶有關。

為了更進一步驗證他們的想法，作者在訓練前四天，以顯微注射 (Microinjection)的方式將可抑制神經細胞中 FTO 表現的 HSV 載體病毒注射到小鼠海馬迴的 CA1 區域。並在給予電擊後二十四小時，把小鼠置於相同情境中，觀察其恐懼的情形，發現 FTO 被抑制的小鼠表現害怕的情形相較於 FTO 正常表現的小鼠更加明顯，顯示抑制 FTO 會強化小鼠恐懼相關的學習記憶。

因此，FTO 似乎藉由 m6A 去甲基化來修飾 mRNA，使得小鼠無法形成相關記憶，可惜的是作者在這篇研究並沒有藉由過度表現 FTO 來證實這項推測，但其結果也為表觀遺傳學在記憶形成開啟了新的研究方向，不只常見的 DNA 甲基化和組蛋白乙醯化（參考：表觀遺傳修飾控制你我的記憶），mRNA 甲基化修飾也會參與記憶的形成，未來也許可以針對特定上游路徑 FTO 調控記憶形成的機制，或是否還有其他去甲基酶影響 m6A 的表現來進一步探討 mRNA 甲基化修飾在記憶形成所扮演的角色。

參考文獻：

1. Heyward, F. D., & Sweatt, J. D. (2015). DNA Methylation in Memory Formation: Emerging Insights. Neuroscientist, 21(5), 475-489. doi:10.1177/1073858415579635
2. Walters, B. J., Mercaldo, V., Gillon, C. J., Yip, M., Neve, R. L., Boyce, F. M., . . . Josselyn, S. A. (2017). The Role of The RNA Demethylase FTO (Fat Mass and Obesity-Associated) and mRNA Methylation in Hippocampal Memory Formation. Neuropsychopharmacology, 42(7), 1502-1510. doi:10.1038/npp.2017.31
3. Bartosovic, M., Molares, H. C., Gregorova, P., Hrossova, D., Kudla, G., & Vanacova, S. (2017). N6-methyladenosine demethylase FTO targets pre-mRNAs and regulates alternative splicing and 3′-end processing. Nucleic Acids Res, 45(19), 11356-11370. doi:10.1093/nar/gkx778
4. FTO 在維基百科上之介紹

撰文│黃子瑄
審稿│高唯真

關鍵字：FTO, RNA demethylase, mRNA Methylation, Memory