Friend or Foe 癌症形成與細胞衰老

自 1980 年代，DNA 甲基化現象的發現點燃了表觀遺傳學的起點，癌症表觀遺傳學的研究便至此展開，至近二十年來，隨著對於染色絲（chromatin）、組蛋白（histone）的了解與交互作用愈趨深入，發現腫瘤細胞表觀遺傳學的兩大特點：一為大部分基因甲基化降低，二為部分基因啟動子之 CpG 聚集處（又名 CpG 島，CpG Island）甲基化上升（hypermethylation）[註1] [1]。

[註1] CpG 島為胞嘧啶（cytosine）與鳥嘌呤（guanine）密集區，也是甲基化常發生的區域，該區常位於啟動子中，操控著基因是否進行轉錄。

相同的狀況亦在細胞衰老（senescence，指老化過程中觀察到的細胞生理變化：意指細胞停止分裂，染色質的改變）時發現，因此有假說認為細胞衰老時的表觀遺傳變化會使得細胞趨向癌化。此假說在臨床上看似合理：癌症較常發生於老年人，然而就細胞生理學上卻有違一般直覺，衰老會抑制細胞生長，使之休眠，進而降低癌化的可能性。以上相互矛盾的理論與現象使人不禁思考究竟癌症與衰老是朋友還是敵人，是故約翰霍普金斯大學的 Dr. Baylin 實驗室團隊比較癌細胞與老化細胞的全基因體甲基化的分布，並從中看出端倪 [2]。

首先，實驗團隊利用人類皮膚纖維母細胞分別製造出癌化細胞株，以及細胞衰老（senescence）細胞株，並分析各自的全基因體甲基化分布。分析顯示就巨觀上來說，結果與先前的研究相同：癌化細胞株與細胞衰老細胞株的大部分基因甲基化降低，而少數基因啟動子之 CpG 聚集處甲基化上升。然而，深入分析兩個細胞株間的甲基化，發現其變化情況，與受影響的基因皆不盡相同。癌化細胞株方面，甲基化上升的基因多為發育及分化相關基因，且在不同的癌化階段（永生 immortalization 到轉化 transformation）變化較為隨機（stochastic）；相反的，細胞衰老細胞株中，甲基化上升的基因多為代謝與合成基因，且在衰老的過程中，其變化較有跡可循（programmed），除此之外，亦有一群基因在兩者皆有甲基化上升的趨勢，包含許多癌症相關基因，此類統稱為共同甲基化基因（commonly methylated, CM）。

進一步探討癌化細胞株中甲基化上升較多的基因（由於經由 HRAS 基因誘導出的癌化細胞株，其相關基因稱為 HRAS-specific methylated，簡稱為 HSM 基因），發現其大多能夠被多梳蛋白（polycomb chromatin, PcG chromatin）所控制；相反的細胞衰老相關基因（senescent-specific methylated 基因，簡稱為 SSM 基因）則為不受多梳蛋白控制。多梳蛋白在胚胎幹細胞、造血幹細胞中會抑制發育及分化相關基因，使幹細胞處於未分化的狀態，而先前的研究也指出多梳蛋白與甲基化在腫瘤生成有重要地位 [1]，故此關聯更加深了 HSM 基因與發育分化的關聯。

若 HSM 基因與 SSM 基因有極大的不同，那麼臨床上觀察到癌症大多發生在老年人的現象到底從何而來？先前研究指出老化（aging）與癌症的關聯 [3]，而衰老（senescence）則是老化的細胞生理重要現象 [4]。但作者發現在細胞老化的過程中，SSM 基因不會被甲基化，而是共同基因（CM genes）被甲基化。除此之外，共同基因（CM genes）亦被發現在癌化發生的初期被大量甲基化，而在癌化發生的中後期則維持相同的甲基化狀況，因此可解釋為 CM 基因在腫瘤初步形成時扮演重要的角色，並可應用在日後的研究中，作為追蹤老化導致癌症發生風險的重要指標。

前述文章皆在探討癌症與衰老的甲基化分布情況，為了更了解前後關係，研究團隊探討了「致癌基因引發細胞衰老（oncogene-induced senescence, OIS）」以及「細胞衰老（senescence）與癌化」兩個現象。就 OIS 方面，發現細胞很少有甲基化的情況，顯示若能將細胞維持在 OIS 的停滯階段，則能避免癌症的發生。另外在細胞衰老方面，研究團隊發現衰老細胞能夠進入不凋亡的永生狀態（immortal），但不會進入轉化（transformation），亦即不會癌化，可推斷 SSM 基因能抑制腫瘤形成。

雖然巨觀上來看腫瘤細胞與細胞衰老的表觀遺傳學相似，但細看卻有極大的差別，且細胞老化（aging）與腫瘤生成有關，但若進入衰老階段（senescence）則可抑制腫瘤生成。在細胞生理中，老化（隨著時間上改變出現的變化）、衰老（著重在物理方面如退化）、癌化環環相扣，三者間是敵是友，在抽絲剝繭中理清頭緒，期待日後相關的應用能造福更多病人。

參考文獻：

1. Baylin, S. B., & Jones, P. A. (2011). A decade of exploring the cancer epigenome—biological and translational implications. Nature Reviews Cancer, 11(10), 726. https://doi.org/10.1038/nrc3130
2. Xie, W., Kagiampakis, I., Pan, L., Zhang, Y. W., Murphy, L., Tao, Y., … & Sen, S. (2018). DNA methylation patterns separate senescence from transformation potential and indicate cancer risk. Cancer cell, 33(2), 309-321. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.008
3. Teschendorff, A. E., Menon, U., Gentry-Maharaj, A., Ramus, S. J., Weisenberger, D. J., Shen, H., … & Savage, D. A. (2010). Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer. Genome research, 20(4), 440-446. http://www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.103606.109.
4. Van Deursen, J. M. (2014). The role of senescent cells in ageing. Nature, 509(7501), 439. https://doi.org/10.1038/nature13193

撰文│張彥安
審稿│高唯真