要說 21 世紀初有哪些偉大的科學發明，標靶治療絕對是其中之一。2018 年唐獎生技醫藥獎頒發給三位美國知名科學家：東尼‧杭特 (Tony Hunter)、布萊恩‧德魯克爾 (Brian J. Druker)、約翰‧曼德森 (John Mendelsohn)，特此表彰其發現蛋白質酪胺酸激酶在癌細胞生長上所扮演舉足輕重的角色，並致力促成以酪胺酸激酶為抑制標的之臨床應用。
標靶治療的概念是去抑制癌細胞中那些造成增生、分裂及轉移的不正常變化，而標靶藥物就是那顆鎖定癌症細胞中異常變化的神奇子彈，為那些傳統化療以及手術難以治癒的癌症提供了突破性地治療策略。標靶治療的開端要從東尼‧杭特博士革命性的發現說起。在 1980 年代，他首先證實了酪胺酸 (Tyrosine) 能被磷酸化 [1]，打破了既往認定磷酸化只發生在蘇胺酸 (Threonine) 和絲胺酸 (Serine) 上的認知框架。緊接著，他更發現酪氨酸激酶與致癌機轉直接相關，也因此啟發了科學家針對致癌的酪氨酸激酶來設計抑制劑，開啟了癌症標靶治療的時代。（回顧內容：唐獎系列報導-癌症標靶治療標的酪氨酸激酶）
而德魯克爾博士和約翰‧曼德森博士則為承襲此一發現並促成標靶治療在臨床上成功應用的兩位典範。德魯克爾博士於2001年研發出世界上第一款酪胺酸激脢抑制劑 (TKI) 標靶藥物伊馬替尼 (imatinib)，在治療慢性骨髓性白血病 (chronic myelogenous leukemia, CML) 上獲得巨大成效。慢性骨髓性白血病的起因為患者的骨髓造血細胞中出現染色體易位 (chromosome translocation)，進而產生具有酪胺酸激酶特性的 ABL/BCR 嵌合蛋白，此嵌合蛋白缺失自我調控機制，進而導致白血球無限制的增生。德魯克爾博士針對此蛋白篩選出具專一性及結合力的化合物 [2]，並致力推動臨床試驗，他不畏試驗前期所遇到的重大失敗，最終使伊馬替尼成為 TKI 標靶治療的第一代藥物 （回顧內容：唐獎系列報導-酪胺酸激酶抑制劑與癌症標靶治療）。約翰‧曼德森博士則利用抗體來阻斷表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 來對抗癌症 [3]。EGFR 具有自體酪胺酸磷酸化之特性，在多種癌症中常見到變異 EGFR 的表現，促使細胞異常的增生並導致癌症。他研發出能抑制癌細胞增生的特異性抗體：西妥昔單抗 (cetuximab)，且同樣推行臨床試驗，最終西妥昔單抗在 2004 年上市，成為治療大腸癌、頭頸癌等癌症的重要標靶藥物 （回顧內容：唐獎系列報導-癌症免疫療法的序章：EGFR 標靶治療）。
在這條與癌症抗戰的漫漫長路，科學家不懈地進行研究與藥物開發，使人類擁有越來越多與癌症戰鬥的利器，像是酪胺酸激酶標靶治療的發明徹底改革癌症的治療方法，給予癌症病患許多新的希望。然而這場抗戰尚未結束，即使是新的治療方式也可能因為治療費用或抗藥性等原因而無法完全取代傳統治療方法。因此唯有繼承前人不斷研究地精神，持續了解各種癌症的致病機轉，研發其他藥物，並在臨床試驗中測試各種治療方式，人類才能在這場戰爭中擊敗癌症，獲得最終的勝利。
圖片來源：唐獎基金會, 圖片說明：2018年唐獎生技醫藥獎得主：東尼‧杭特 (Tony Hunter)、布萊恩‧德魯克爾 (Brian J. Druker)、約翰‧曼德森 (John Mendelsohn)
參考文獻：
- Hunter T, Sefton BM (1980) Transforming gene product of Rous sarcoma virus phosphorylates tyrosine. Proc Natl Acad Sci USA 77(3):1311–1315. https://pse.is/G2ZUH
- Druker, B. J., Tamura, S., Buchdunger, E., Ohno, S., Segal, G. M., Fanning, S., … & Lydon, N. B. (1996). Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr–Abl positive cells. Nature medicine, 2(5), 561. https://pse.is/EAR9T
- Masui, H., Kawamoto, T., Sato, J., Wolf, B., Sato, G., & Mendelsohn, J. (1984). Growth Inhibition of Human Tumor Cells in Athymic Mice by Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies. The Journal of Urology, 132(5), 1060. https://pse.is/FYENM
- 第三屆唐獎系列報導-癌症標靶治療標的酪氨酸激酶
- 第三屆唐獎系列報導-酪胺酸激酶抑制劑與癌症標靶治療
- 第三屆唐獎系列報導-癌症免疫療法的序章：EGFR標靶治療
撰文｜黃惠蘭
審稿｜葉意茹
