主題回顧 — 表觀遺傳學

Science 的一位部落主 Derek Lowe 在他部落格一篇關於表觀遺傳學的文章中定了 “Epigenetics: The Code Isn’t The Object.” 的標題。不以轉譯出蛋白質為目的，而著重在基因修飾的表觀遺傳學顛覆了當時基因序列決定命運的看法 [1]。

去年九月， The Investigator 透過不同的研究引領我們認識表觀遺傳學在老化、癌症、記憶形成、以及肥胖中扮演的角色。細胞在老化和癌化的行為互相矛盾，在深入探究老化與癌化的表觀遺傳機制時可以發現兩者有不同族群的基因被甲基化。其中發現兩者都有共同基因（CM genes）被甲基化，老年人才會有癌化伴隨老化的現象 [2]。同樣關於癌症表觀遺傳的研究， UTX 生產出的蛋白質可以催化去甲基反應以抑制癌症，而蛋白質上含有 tetracopeptide repeat（TPR）結構也可以與其他蛋白作用抑制癌症 [3]。另外，相同的基因修飾可能隨著參與蛋白質的不同而有不同的功能，例如：同樣藉由三甲基化組蛋白 H3 上的第四個離胺酸（H3K4me3）， MLL2 得以調控卵子的發育 [4]，而 MIR31HG 可以提升脂肪生成相關基因 PPARγ、 C/EBPα、 FABP4 的表現量 [5]。

除了 DNA 表觀遺傳學， RNA 表觀遺傳學近年來在研究上也有許多進展。其中最受關注的是 N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，簡稱 m6A），此種基因修飾的作用目標通常是 mRNA ，由一連串蛋白質分別扮演 writer（甲基化 m6A）、 reader（辨識 m6A 並改變其功能）、以及 eraser（去甲基化 m6A）（圖一）。研究指出一旦 mRNA 的特定位置被修飾成 m6A ，將能加速  mRNA 的裁切、轉譯、分解，進而加快細胞生產各種蛋白質。此機制與癌症的生成似乎有所關聯，因而啟發人們探究 m6A 與癌症的關係。舉人類肺癌為例，研究發現 METTL3（甲基轉移酶，能甲基化 RNA 上的腺嘌呤形成 m6A）會與轉譯起始因子（translation initiation factor）諸如核帽接合蛋白次單元 1（nuclear cap-binding protein subunit 1，簡稱 CBP80）和真核轉譯起始因子 4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，簡稱 EIF4E）作用，加速報導 mRNA（reporter mRNA）的轉譯進而能促使肺癌細胞的生長。如此 m6A 修飾機制或許能成為另一個癌症治療的目標 [6]。 m6A 還被發現跟記憶形成有關，研究發現 RNA 去甲基酶 FTO（Fat Mass and Obesity-Associated）便是藉由 m6A 修飾來參與海馬迴的記憶形成[7]。

表觀遺傳學隨著研究進展越顯其神通廣大，但關於其定義與應用的論戰也同時發生著。 The New Yorker 有一篇文章提到表觀遺傳學的可遺傳性。其中寫到，在 1944 年 9 月，德國佔領了荷蘭並禁止食物和煤炭運送至荷蘭北部導致該地冬天發生了大飢荒。很多從艱困時期存活下來的孩童到後來都被慢性病困擾著，巧合的是他們的子代也有較高機率罹患肥胖、糖尿病、或心理疾病。這是否意味著環境因素留下的痕跡會透過表觀遺傳機制傳到後代？而這會是拉馬克《用進廢退說》東山再起的契機 [8]？這項論點缺乏分子機制解釋，而且可以輕易找到證據反駁。此外，很多科學家也認為表觀遺傳學的定義在此遭到了濫用。他們認為表觀遺傳學的定義只在於探討基因轉譯程度的修飾而非包含所有修飾。而此基因修飾終究得依靠 DNA 轉譯出相關蛋白質來執行[9][10]。 就目前所知除了生殖細胞發生突變，DNA 的遺傳是不會傳給後代的。環境因素對於表觀遺傳學的角色在此論述下則相對弱化了些。

表觀遺傳學終究是由基因的序列轉錄並轉譯出來的蛋白才能執行，但在思考表觀遺傳學的應用與在生命科學扮演之角色的同時，我們也期待未來研究能揭露更多表觀遺傳學的祕辛，提供醫學突破的墊腳石。

參考文獻：

1. Derek Lowe. (2010, November 8). Epigenetics: The Code Isn’t The Object. Retrieved from https://pse.is/ERST7
2. 【Friend or Foe 癌症形成與細胞衰老】The Investigator Taiwan. (2018, September).
3. 【蛋白質也要兼差？抑制癌症的 UTX】The Investigator Taiwan. (2018, September).
4. 【讓卵子凍齡─MLL2蛋白的卵子表基因調控】The Investigator Taiwan. (2018, September).
5. 【減肥的契機—表觀遺傳與脂肪生成的故事】The Investigator Taiwan. (2018, September).
6. Dongjun Dai, Hanying Wang, Liyuan Zhu, Hongchuan Jin &Xian Wang. (2018, January 26).  N6-methyladenosine links RNA metabolism to cancer progression.  Nature, 124(2018), https://doi.org/10.1038/s41419-017-0129-x                  
7. 【表觀遺傳學之 mRNA 修飾參與記憶形成】The Investigator Taiwan. (2018, September).
8. Siddhartha Mukherjee. (2016, May 2). Same but Different. Retrieved from https://pse.is/EPCAC
9. Mark Ptashne. (2007, April 3). On the use of the word ‘epigenetic.’ Current Biology, Volume 17, ISSUE 7, PR233-R236, doi https://doi.org/10.1016/j.cub.2007.02.030
10. Derek Lowe. (2016, May 12). Epigenetics For the Spirit. Retrieved from https://pse.is/EAC6S

撰文｜林其燁
審稿｜林偉強